TROP2--肿瘤治疗的新靶点

TROP2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，是由染色体1P32区域的Tacstd2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，与上皮黏附分子Epcam有较高的结构序列相似性，同源性达49%。TROP2属于跨膜蛋白，N-端为胞外域（Trop2EC），该胞外域通过一个单向跨膜螺旋（TM)与由26氨基酸残基构成的疏水性多肽的胞内短尾（Trop2IC）连接，从而固定于胞膜 。

Trop-2结构（Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 48), pp: 28989-29006.）

TROP2是与肿瘤密切相关的基因。它主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。以下是一些TROP2的信号转导类型

TROP蛋白直接激活MAPK信号通路以及下游的AP-1、并下调p27蛋白的表达，从而增加细胞增殖能力。

TROP2的PIP2结构域介导的细胞周期进展

TROP-2蛋白可以被TACE/PS-1/PS-2蛋白复合物切割，其胞内结构域（ICD）可以重新定位至细胞核内与β-catenin蛋白结合，调控下游基因的转录，促进细胞增殖和代谢。

TROP2通过细胞内水解调节细胞周期

TROP-2蛋白的S303位点被PIP2蛋白催化发生磷酸化，随后通过激活IP3以及下游的钙离子信号通路、MAPK信号通路、PKC下游信号通路等来增加细胞的增殖能力。

TROP2介导的细胞凋亡和增殖信号

Trop-2可促进胞质内蛋白激酶C受体1（RACK1）富集于细胞膜，使其接近整合素β-1（integrin β-1），减少纤黏蛋白与integrin β-1结合，Trop-2与integrin β-1、talin蛋白形成复合物，共同增强局部黏着斑激酶FAK的作用，进而降低肿瘤细胞黏附作用，促进其转移扩散。

TROP2促进肿瘤侵袭和转移

目前发现，TROP2在胚胎和肿瘤细胞增殖转移过程中具有重要意义 。TROP2蛋白高表达于多种肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、口腔鳞癌和卵巢癌。可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。例如，在浸润性导管癌乳腺癌患者中，Trop-2mRNA表达的增加是生存期较差和淋巴结转移的强预测因子，而Kaplan-Meier生存曲线还显示，Trop-2表达高的乳腺癌患者生存期明显较短。因此以TROP2为靶点的抗肿瘤药物研发具有重要的意义。

TROP2是一种跨膜蛋白，其细胞外结构域在多种肿瘤上过度表达，因此它是靶向治疗发展的天然候选。TROP2的组织表达局限性使得治疗的毒性降低，这也是靶向TROP2治疗的优势所在。

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Sacituzumab(IMMU-132）

Sacituzumab Govitecan是Immunomedics公司开发的一款ADC，由靶向TROP-2的抗体与化疗药物伊利替康（irinotecan）的活性代谢物SN-38连接构成。它能够通过与TROP-2蛋白相结合，将化疗药物伊利替康的活性代谢物递送到癌细胞内部。今年2月，美国FDA已授予sacituzumab govitecan突破性疗法认定，用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。三阴性乳腺癌因雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性而得名，是乳腺癌中最难治的类型。

治疗 三阴性乳腺癌快速获批，三线有效率33.3%，成为首个TROP2上市药物

二个周期用药以后腋窝的病灶明显缩小

中位PFS是5.5个月，中位OS为13个月

IMMUNO-132的成功，给缺乏有效治疗手段的三阴性乳腺癌送来了光明。33.3%的三线有效率及74.1%的疾病控制率，让IMMUNO-132成为了无药用可的三阴性乳腺癌患者的希望。也给众多的国内的药企注入了强心剂。

SKB264

SKB264是科伦药业开发的一款靶向TROP-2的抗体偶联药物。TROP-2在多种上皮来源肿瘤中高表达，SKB264可通过新型偶联方式实现高毒素负载，拟用于恶性肿瘤治疗。

非临床研究数据表明，在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中，SKB264不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且兼具良好的安全性和耐受性。目前全球尚无同靶点的药物上市。SKB264已在美国获批临床，并已在中国提交临床试验申请。