解密人类“生老病死”，从细胞研究中要答案

航母的电磁弹射器可以在几秒钟内将重达几十吨的舰载，以每小时几百公里的速度弹射至高空。你想过细胞也能“电磁弹射”吗？

军事医学研究院张学敏院士将线粒体的“钙闪”现象比喻成一次“电磁弹射”：细胞进入有丝分裂期，处于能量不足状态，细胞内钙离子会快速大量进入产生能量的线粒体，以调节其产能状态。

“细胞在新的生命单元产生高强度能量，为自己放了一把‘生命的礼花’，以示庆祝。”张学敏用上述诗意的语言解读了细胞的神奇——能精确感知自身能量状态，并快速自我调节以维持平衡。

细胞及其命运，是11月9日—10日召开的第685次香山科学会议讨论的关键词。专家认为，这次会议主题“细胞可塑性调控与细胞工程应用”，不仅关注生物学的核心问题，而且希望从细胞水平破解重大疾病机理并实现干预治疗。

研究成体干细胞可塑性，有助治愈糖尿病

“细胞是生命的基本结构和功能单元。”张学敏说，细胞自身会呈现增殖、分化、衰老、死亡等现象，这种细胞的生命属性也被概括为细胞命运。细胞命运的决定、转变和重塑，即细胞可塑性，贯穿于多细胞生物机体的重大生理、病理过程。

“生命的执行最终是落到细胞，这是最根本的问题。”张学敏以肆虐的新冠病毒为例，“病毒狡猾且不断变异，我们要从防控角度找到病毒的共性机制，才能以不变应万变。”

如何理解细胞的可塑性？中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）曾艺研究员以干细胞为例解释道，干细胞分化为多种细胞类群表明其具有可塑性；分化后的细胞在应激的情况下可以转换细胞身份和属性，参与到组织修复和再生等生命过程中，这说明分化后的细胞也具有可塑性；分化的细胞可以被诱导产生多能干细胞（iPS细胞），进一步表明终末分化的细胞可以人工改变其身份和属性。

曾艺透露，她们团队首次发现了Procr+标记的胰岛成体干细胞类群，在小鼠1型糖尿病T1D模型中，通过移植这类胰岛干细胞，使其胰岛素的水平得到恢复。“这项研究围绕成体干细胞的可塑性，为未来彻底治愈糖尿病提供了理论和技术的支持。”

“细胞可塑性有多种含义，包括细胞类型的转换、细胞对环境信号的应答以及记忆，甚至还包括细胞衰老过程中的变化。”中科院生物物理研究所朱冰研究员从细胞命运的决定、维持、记忆3个角度讲述了表观遗传从多个层面对细胞命运可塑性的调控。

与会专家认为，细胞命运可塑性调控的机制研究，可从基因组不稳定性、表观遗传及非编码RNA、细胞代谢、细胞与微环境互作等方面展开。

研究不正常细胞，找到癌症治疗的新路径

除了研究正常的细胞，研究不正常细胞或能为疾病治疗找到新路径。细胞可塑性的异常变化会导致疾病的发生，以癌症为例，与正常组织相比，恶性肿瘤发生发展中细胞展现的多样性、异质性，就是把细胞命运可塑性发挥到极致的病变过程；肿瘤治疗中展现的耐药性更是肿瘤细胞重塑结构和功能、逃脱被杀死命运的集中体现。

“细胞可塑性调控和细胞研究，有望实现癌症等重大疾病机理的基础性前沿突破，解决临床诊疗的瓶颈问题。”张学敏介绍，比如可以研究肿瘤细胞在外界压力和微环境变化状态下的重塑与适应机制，解析肿瘤细胞可塑性的信号转导调控与表观遗传调控网络，揭示免疫系统与肿瘤发生发展的关系，进而通过细胞修复（例如PD-1抗体治疗）、细胞改造（例如CAR-T细胞治疗）、细胞调控（例如巨噬细胞功能调控）等手段来达到治疗恶性肿瘤的目的。“这既是细胞生物学今后发展的方向，也是医学发展赖以进步的动力。”

“我希望以后医院不仅有外科和内科等，还要开设细胞科。”张学敏呼吁，应建立和发展细胞医学这一新型学科，促进细胞生物学与医学交叉融合。细胞医学就是在细胞水平认识疾病发生机制的基础上，通过细胞修复、细胞改造和细胞调控等手段实现疾病治疗的医学科学。

与会专家认为，通过实现细胞可塑性的人工精准操控和功能性细胞的应用，可以为癌症等人类重大疾病的有效诊治提供新的思路和工具。

当然，该研究还面临一些技术挑战。中国科学技术大学姚雪彪教授指出：“调节细胞可塑性的无膜细胞器与蛋白质机器具有高度动态性，在分子水平实时研究其行为机制面临巨大的技术瓶颈。因此，研究细胞可塑性需要综合利用成像技术、质谱、单细胞组学等重要技术方法。”

“从5年前懵懵懂懂，到现在取得很多成果，我们希望不仅是做项目，而是进行学科规划和项目集成，整合优势力量和技术，在学科领域取得突破性进展。”中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）李林院士说。

专家建议，按照“装备一批、研发一批、预研一批”的思路，在该领域加强基础研究的投入，对具备“0到1”水平的重大发现，既要鼓励持续性的跟踪研究，更要支持原创性的更多探索。

“一切生命的关键问题都要到细胞中去寻找答案，一切疾病的关键问题也都要到细胞中去寻找答案。”张学敏希望，我国科学家能在细胞可塑性研究和应用中抢占先机并取得一席之地。（记者 陈磊）