【Cell】谜团终破解！难怪免疫治疗总对实体瘤无效，原来是因为……
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作者：Cathy
导言：免疫治疗已成为癌症精准医疗中的一大热点，并已逐步发展成为继手术、化疗和放疗后的第四种肿瘤治疗模式。然而，免疫治疗在实体瘤中的疗效往往不如血液肿瘤，因此许多科学家希望寻找到其中的原因。
CD8 T细胞是一种细胞毒性T淋巴细胞，即杀伤性T细胞，是机体抗肿瘤机制的重要环节，也是肿瘤免疫过继疗法主要效应细胞之一。近日，根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院领导的一项新研究显示，CD8 T细胞通常只能停留在血液中，而不会进入器官和其他组织。
细胞毒性T淋巴细胞
这一发现刚好能够解释：为什么使用工程化杀伤性T细胞的免疫疗法不能很好地对抗实体瘤。同时，这也可能有助于解释许多其他免疫学谜团：例如，为什么HIV病毒对杀伤性T细胞高度敏感，却能够通过躲藏在血液以外，从而无限期地逃避这些免疫细胞。
该研究于12月10日发表在《Cell》杂志，题为“The Identity of Human Tissue-Emigrant CD8+ T Cells”。
宾夕法尼亚大学微生物学教授Michael Betts博士说：“这项发现告诉我们，杀伤性T细胞通常不会移动到血液之外。既然现在我们知道了这一点，那么我们就可以开始设计更好的解决方案，以更好地利用这些功能强大的细胞。”
一直以来，杀伤性T细胞一直被人们视作免疫系统的主力军。每个杀伤性T细胞都有一个像抗体的受体一样可以识别特定靶标的受体。而且杀伤性T细胞之所以称为“细胞毒性”或“细胞溶解性”细胞，就是因为它们拥有特殊的分子武器，能够直接攻击和破坏那些显示其识别靶标的细胞，例如被病毒感染的细胞，甚至是癌细胞。
传统上，免疫学家认为，杀伤性T细胞会或多或少地从血液循环到组织，然后又循环回去，以便随时准备破坏它们在人体任何地方都能识别的靶标。但是这种观点主要是基于对动物的研究。对人类T细胞的研究主要局限于从血液中采集这些细胞。在这项研究中，Betts和他的团队通过分析血液和淋巴液的样本（包括人和猕猴），从而可以更广泛地观察体内T细胞的运动。
淋巴液是一种白色的水状流体，它通过淋巴系统的血管和淋巴结网络从体内的各种组织和器官流入血液，从血液进入组织的T细胞和其他免疫细胞再通过这种淋巴途径流回血液。在这项工作中，研究人员从胸导管的样本中取样，大部分淋巴液都流过该部分。
因此，研究人员首次能够对从胸导管淋巴液中采集的T细胞的详细分子特征进行分类，并将它们与从同一受试者的血液中采集的T细胞进行比较。
在这项研究的许多发现中，最令人惊讶的是淋巴液中存在的CD8 T细胞（虽然已通过器官和血液以外的其他组织）通常不是在血液中大量存在的经典杀伤性T细胞。实际上，淋巴中的所有CD8 T细胞都不具有直接的细胞杀伤能力，但它们似乎能够产生免疫细胞因子，这些化学物质可以唤起免疫系统的其他成分。
此外，这些无细胞毒性的CD8 T细胞似乎也能识别与血液中的杀伤性T细胞对应物相同的靶标，这暗示着这两组CD8 T细胞从相同的祖细胞发育而来，在对抗相同的病原体方面具有特异但互补的作用。
图解摘要
研究人员表示，这一发现对基础免疫学意义重大，因为它扩展了对这些重要免疫细胞如何工作的理解，并颠覆了传统的假设，表明了杀伤性T细胞并非从血液循环到组织中并再返回。虽然还有许多需要探讨的地方，如非细胞毒性CD8 T细胞通过血液以外的组织迁移的作用，但这一发现仍然对医学具有重要意义。
这就不得不提到癌症治疗的CAR-T细胞疗法，该疗法使用来自患者的工程化杀伤T细胞靶向并杀死其癌细胞。CAR-T细胞疗法在治疗白血病和其他血液癌方面取得了重大成功，但迄今为止，在治疗血液外器官和组织中的实体瘤方面收效甚微。新发现表明，CAR-T细胞可以进一步工程化以突破血液的范围并有效攻击实体瘤。
根据Betts的说法，进入血液的细胞毒性T细胞可能无法进入例如肺、肠或乳腺中的肿瘤，因为它们没有正确的特性。同样，新发现可能也有助于解释为什么某些病毒（如HIV）在感染血液以外的器官和组织时可以无限期躲避免疫系统。
同时，这些发现可能会催生更好的方法来阻止杀伤性T细胞不恰当地迁移到血液外部并对人体造成伤害，如移植器官的免疫排斥和部分自身免疫疾病：不适当的T细胞活动，例如多发性硬化症、1型糖尿病和类风湿性关节炎。
目前，Betts和他的同事们正从多个方面进行进一步研究。在其中一个项目中，他们将研究如何重新改造CAR-T细胞，使其更好地迁移到实体瘤。在另一个研究中，他们试图研究成熟的CD8 T细胞如何成为血液传播的细胞毒性CD8细胞，或组织转移性非细胞毒性CD8 T细胞。
参考资料：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-cd8-cells-bloodstream-tissues.html
【2】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31536-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420315361%3Fshowall%3Dtrue#%20