麻醉剂及其佐剂对于动脉瘤蛛网膜下腔出血后继发脑损伤的神经血管的保护作用
黎宇峰 胡成欢 翻译 刘志勇 校对
一、摘要：
动脉瘤破裂是蛛网膜下腔出血的主要原因，也是大多数脑血管意外死亡的原因，死亡率和发病率都很高。早期脑损伤和迟发性脑缺血引起的出血严重程度和继发性脑损伤是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后预后的主要决定因素。目前已经探索了几种治疗方法来预防动脉瘤蛛网膜下腔出血后的继发性脑损伤过程，但临床成功率有限。基础和临床研究表明，某些麻醉剂对脑血管疾病（包括动脉瘤性蛛网膜下腔出血）具有神经保护作用。绝大多数动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者在手术或血管内修复动脉瘤时需要常规麻醉。考虑到某些麻醉剂对蛛网膜下腔出血后继发性脑损伤的潜在影响，适当选择麻醉剂可能会对这些患者的总体预后产生影响。本文综述了麻醉剂及其佐剂在动脉瘤性蛛网膜下腔出血中的神经与血管的保护作用，并讨论了当前这对临床护理的影响以及未来的研究方向。
关键词：麻醉药；麻醉佐剂；神经血管保护；动脉瘤性蛛网膜下腔出血；早期脑损伤；迟发性脑缺血；神经病学预后。
二、引言：
一般人群出血性卒中的发病率约占所有卒中的20%，其中5%是由于蛛网膜下腔出血（SAH）。该患者群体的发病率和死亡率仍然很高。对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血，30%的患者死亡，50%的幸存者有长期认知缺陷，妨碍他们重返工作岗位。蛛网膜下腔出血后两个最重要的预后决定因素是初始出血严重程度和早期脑损伤（EBI）以及延迟性脑缺血（DCI）引起的继发性脑损伤。约有12%的患者中发生EBI，常发生于发病后1-3天，其特征是血脑屏障（BBB）破坏、神经细胞死亡、神经炎症和脑水肿。约30%的患者发生DCI，发生于蛛网膜下腔出血后4-12天，其特征为大动脉血管痉挛、远端自动调节功能障碍、微血管血栓形成和皮质扩散性抑制。尽管多年来已经探索了许多预防EBI和DCI的策略，但没有一种是有效的。治疗这些疾病迫切需要新的疗法。近几十年来，许多实验研究表明某些麻醉剂对EBI和DCI有很强的神经保护作用。其中一些研究也显示了其对死亡率和神经预后的影响。一组更为局限的临床研究表明，某些麻醉剂可能对SAH患者有保护作用。绝大多数动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者将在动脉瘤外科修复的手术室、介入性神经放射学套件用于动脉瘤的血管内治疗后或是首次出血性损伤后在神经重症监护室接受麻醉。考虑到某些麻醉剂及其佐剂的潜在保护作用，麻醉技术的选择可能对SAH患者的管理至关重要。本综述的目的是批判性分析某些麻醉剂及其佐剂在动脉瘤性蛛网膜下腔出血神经血管保护中的作用的现有证据。
三、方法学：
对以下吸入麻醉剂（地氟醚、七氟醚、异氟醚、氟烷、氙气、氩气）、静脉麻醉剂（异丙酚、依托咪酯、巴比妥类、氯胺酮）和麻醉剂佐剂（可乐定、右美托咪定、苯二氮卓类和阿片类）进行了与动脉瘤性蛛网膜下腔出血有关的文献检索，包括2021年8月前的所有文献。在PubMed和EMBASE数据库中进行文献检索。包括临床和实验研究，重点是麻醉对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后EBI、DCI和神经行为预后的影响。仅包含摘要的研究，非英语文献，在麻醉药的基础上进行额外的治疗，未直接评估EBI或DCI成分的研究和体外研究不包括在内。以下搜索标准用于审查：吸入麻醉剂（异氟醚、地氟醚、七氟醚、氟烷、氙气、氩气）和动脉瘤性蛛网膜下腔出血，静脉麻醉剂（异丙酚、依托咪酯、巴比妥类、氯胺酮）和动脉瘤性蛛网膜下腔出血及佐剂（可乐定、右美托咪定、苯二氮卓类和阿片类）和动脉瘤性蛛网膜下腔出血。共筛选了655篇文章，40篇文章符合纳入标准，构成本叙述性综述的基础（图1）
SAH后的EBI：
EBI发生在蛛网膜下腔出血后1-3天，是导致不良预后的独立风险因素。EBI由血脑屏障破坏、细胞死亡、神经炎症和脑水肿等多种因素组成。虽然EBI的发病率较低，但越来越多的人认为它是SAH后显著发病率和死亡率的重要因素之一。在最初的动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血后，存在颅内压（ICP)的峰值增长导致暂时性全脑缺血。短暂的全脑缺血和蛛网膜下腔出血产生的血红蛋白通过激活凋亡、炎症和氧化应激等多种途径加剧大脑损伤，这些途径可能导致血脑屏障破坏，最终导致脑水肿[。目前，没有治疗EBI的靶向疗法，主要的治疗方法是ICP控制和脑灌注压优化。在这里，我们回顾了SAH后麻醉剂/佐剂对EBI影响的文献中可用的临床前和临床证据（表1、表2）。
五、麻醉剂、佐剂在SAH后的EBI中的作用：
1、吸入麻醉剂：
① 异氟醚：
基础实验研究：Altay等人报告了一系列补充研究，研究了短暂暴露于异氟醚麻醉对SAH诱导的EBI的保护作用，SAH血管内穿孔小鼠模型中显示，在SAH后1小时开始暴露于2%异氟醚1小时会降低脑含水量，24小时时，神经元凋亡减少，神经功能评分改善。然而，这些保护作用在72小时没有出现。通过一系列药理学实验，他们发现这种EBI保护作用与鞘氨醇途径密切相关。在这项研究中，异氟醚暴露可促进蛛网膜下腔出血后鞘氨醇激酶1（SphK1）的表达，促进Akt磷酸化，并降低裂解的caspase-3。给予特异性SphK拮抗剂N，N-二甲基鞘氨醇（DMS）和S1P1-3受体拮抗剂VPC23019可消除异氟醚对EBI的保护作用，表明异氟醚的神经保护作用是通过鞘氨醇相关途径介导的。同一作者的后续研究证实了短暂暴露于2%异氟醚（而非1%异氟醚）对EBI的保护作用，包括减少血脑屏障的破坏和神经炎症。在这两项研究中，DMS和VPC23019逆转了异氟醚的EBI保护作用，表明鞘氨醇途径参与了异氟醚的神经保护作用。
临床研究：最近的一项前瞻性研究考察了多种麻醉剂（异氟醚、七氟醚、地氟醚、异丙酚）在不同时间点（基线、麻醉诱导后1小时、麻醉结束后1小时）对动脉瘤缠绕/夹闭SAH患者脑脊液（CSF）和血清caspase-3水平的影响。麻醉暴露后1小时，CSF caspase-3水平显著降低，血清caspase-3水平显著升高，所有麻醉剂都具有相同的效应。作者得出结论，在蛛网膜下腔出血后急性脑损伤期间，麻醉剂可能通过潜在地降低脑损伤中的caspase-3表达/活性而起到短暂的复苏作用，这体现在脑脊液中caspase-3水平的显著降低，
②七氟醚：
基础实验研究：在SAH血管内穿孔小鼠模型中暴露七氟醚可预防EBI。作者在三种不同的治疗时间（30、60、90分钟）诱导蛛网膜下腔出血后1小时吸入不同浓度的七氟醚（1.5%、3%、4.5%），结果表明，1.5%的七氟醚60分钟以及3%的七氟醚30或60分钟对EBI有显著的保护作用，包括神经功能评分的改善，减轻脑水肿和神经元凋亡。这些结果表明，适当的七氟醚使用对于实现最大EBI保护至关重要，高浓度（4.5%）和长时间暴露（90分钟）会其导致神经血管保护丧失。但没有提供了关于证明EBI保护的基本机制的相关研究证据。Altay等人的后续研究比较了3%七氟醚和2%异氟醚在小鼠血管内穿孔SAH模型的效果，研究表明，两种麻醉剂都能将SAH诱导的EBI降低到相似的水平，并在24小时内改善神经功能。尽管本研究未探讨麻醉保护以外的机制，但作者指出，两种麻醉剂均上调了鞘氨醇激酶-1蛋白的表达，提示Sphk1相关通路可能参与了麻醉诱导的EBI保护。Beck-Schimmer等人最近的一项研究比较了七氟烷与异丙酚在大鼠血管内穿孔SAH模型中的镇静作用，提供了SAH后七氟烷镇静作用减轻脑水肿的证据。虽然研究中没有探讨七氟醚保护作用背后的因果机制，但作者推测七氟醚可能通过稳定粘附连接蛋白β连环蛋白来减轻脑水肿。
2、惰性气体：
基础实验研究：氦、氖、氩、氪和氙被认为是惰性气体，标准温度和压力下的麻醉活性非常低。氙气是唯一一种可以在大气压下用作麻醉剂的惰性气体，但由于其费用和技术复杂性，尚未在临床上使用。Hollig等人研究表明，与对照组相比，在血管内穿孔模型中，在SAH诱导后1小时开始，将大鼠暴露于50 vol%氩气/50 vol%氧气（O2）的混合物中1小时，可维持动物体重并降低死亡率。然而，神经预后和脑水肿在各组之间没有差异。作者注意到，在SAH后24小时，氩暴露可显著增加缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血红素氧合酶-1（HO-1）的表达，并推测氩的神经保护作用是通过HIF-1α诱导的HO-1表达介导的。Veldeman等人研究表明，大鼠暴露于氙气（50 vol%O2/50 vol%Xe）1小时，在蛛网膜下腔出血后1小时开始在血管内穿孔模型中进行，可防止海马损伤，包括减少CA3和齿状回中的神经元损伤和小胶质细胞活性。随后的一项研究是在蛛网膜下腔出血后30分钟，在血管内穿孔模型中通过超声脂质体（Xe ELIP）（每只动物600μL，10 mg脂质/mL）给大鼠摄入氙气，可减少出血量和神经元细胞死亡，改善神经功能并降低死亡率。在所有惰性气体的研究中，没有提供任何数据具有因果关系证明其对于EBI保护的任何潜在机制。
3、静脉麻醉剂：
①丙泊酚：
基础实验研究：Shi等人报道，在血管内穿孔模型中，大鼠在蛛网膜下腔出血后2小时开始静脉注射丙泊酚（10 vs 50 mg/kg），并在蛛网膜下腔出血后12小时重复注射丙泊酚，可显著减少脑水肿、血脑屏障破坏并改善神经功能评分。研究中报告了丙泊酚的剂量依赖性效应，较高剂量的丙泊酚（50 mg/kg）在改善神经功能评分、减少脑水肿和BBB破坏方面更有效，较低剂量的丙泊酚（10 mg/kg）在减轻炎症方面更有效。丙泊酚通过激活抗氧化核因子-红系相关因子2信号、抑制促炎性核因子-κB（NF-kB）通路和下调水通道蛋白、基质金属蛋白酶和环氧合酶-2发挥神经保护作用。同一作者的后续研究表明，在大鼠血管内穿孔模型中，在蛛网膜下腔出血后2小时和12小时2次腹腔注射50 mg/kg丙泊酚可减轻脑水肿、血脑屏障通透性并改善神经功能评分。在本研究中，丙泊酚的EBI保护作用被LY294002逆转，LY294002是一种特异性的磷脂酰肌醇3-激酶/Akt（PI3K/Akt）信号通路抑制剂，表明PI3K/Akt通路可能参与丙泊酚的保护作用。
临床研究：一项前瞻性研究发现，在颅内动脉瘤术中临时取出夹子后，接受异丙酚或七氟醚维持麻醉的患者，其血清氧化应激标志物（羟基自由基和8-异丙醇烷）降低，血清抗氧化剂水平升高（γ-生育酚和超氧化物歧化酶活性）。从术后即刻到术后7天都可以观察到这种效应。此外，在术后7天内，通过简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）评分，异丙酚治疗组的认知功能更好。作者提出异丙酚可能通过增强抗氧化能力和减少自由基损伤来保护机体免受氧化应激损伤。
4、麻醉佐剂
①右美托咪定：
基础实验研究：右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，是一种具有镇痛和保留麻醉作用的镇静剂。在血管内穿孔模型中，大鼠蛛网膜下腔出血后即刻与2小时腹腔注射右美托咪定（25μg/kg）可减轻脑水肿、血脑屏障通透性并改善神经功能评分。右美托咪定给药也可增加蛛网膜下腔出血后活化的细胞外信号调节激酶（ERK）。PD98095，一种ERK激活抑制剂，消除了这种效应，也逆转了右美托咪定的EBI保护作用，因为右美托咪定在SAH中的神经保护作用与ERK信号通路有关。Yin等人报告了类似的结果，他们注意到，在血管内穿孔模型中，蛛网膜下腔出血后2小时，大鼠腹腔注射地美托咪定（25μg/kg）可减轻脑水肿、神经元凋亡、降低血脑屏障通透性、神经炎症和改善神经评分。在这项研究中，右美托咪定对EBI的保护作用被认为是通过抑制核苷酸结合寡聚结构域样受体家族吡喃结构域（包含3个炎症体和Toll样受体4/NF-kB途径）来介导的。
②阿片类药物：
基础实验研究：Sun等人指出，在大鼠血管内穿孔蛛网膜下腔出血模型中，给予salvinorin A（一种选择性kappa阿片受体激动剂）可减轻脑水肿（根据蛛网膜下腔出血后第3天MRI测量的侧脑室容积）。此外，作者还表明，salvinorin A减少海马神经元凋亡。通过药理学实验，salvinorin A的EBI保护作用与IK3/Akt通路有关。
六、SAH后的DCI：
DCI是SAH后患者预后不良的另一个重要独立危险因素。脑血管痉挛是DCI的一个重要因素，几十年来，它被认为是不良结果的主要驱动因素，最近的证据表明，脑血管痉挛的减轻并未导致神经功能预后或死亡率的显著变化，这表明DCI的病理生理学基础是多因素的，其他独立于血管痉挛的病理生理学因素也可能影响结果。DCI的其他因素与患者的症状有因果关系，包括微血管功能障碍、微血管血栓形成和皮质扩散抑制。EBI和DCI损伤机制之间存在一些重叠，例如：氧化应激与炎症。在DCI患者中还发现了其他机制，如：促凝血活性增加导致微血管血栓形成。这样看来，过去DCI的几种治疗策略失败，尼莫地平的成功率有限，治疗失败可能是由于仅针对已被证明是多因素过程的单一因素。在此，我们回顾了SAH后镇痛剂/佐剂对DCI影响的文献中可用的临床前和临床证据（表3、表4）。
七、麻醉剂、佐剂在SAH后的DCI中的作用：
1、吸入麻醉剂：
①异氟醚：
基础实验研究：Milner等人在通过血管内穿孔技术诱导蛛网膜下腔出血后的几个时间点将野生型小鼠暴露于短期异氟醚麻醉（2%异氟醚1小时），首次实验研究了麻醉条件对DCI的影响。他们发现，在蛛网膜下腔出血后15分钟、1小时和3小时（但不包括6小时）开始异氟醚预处理可显著改善DCI的多种病理因素，包括大血管痉挛、微血管血栓形成和自动调节功能障碍，这种神经血管保护可改善神经功能预后。通过一系列的药理学和遗传学干预，DCI的保护作用与内皮细胞源性缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）密切相关。在这项研究中，异氟醚被证明可以调节HIF转录靶点，如BCL2相互作用蛋白3、促红细胞生成素和葡萄糖转运蛋白1。HIF-1α的遗传和药理学抑制阻断了这些变化，并消除了异氟醚对SAH诱导的DCI的保护作用，表明异氟醚诱导的DCI保护作用是通过HIF-1α介导的。随后，一些额外的研究也在SAH的小鼠模型中类似地表明，异氟醚预处理可防止DCI和神经功能缺损，并且这种保护是HIF-1α介导的。最近，Athiraman等人提供的证据表明，在小鼠血管内穿孔模型中，短暂暴露2%异氟醚1小时可引发延迟1小时蛛网膜下腔出血，从而减弱蛛网膜下腔出血引起的神经血管缺陷。在这项研究中，异氟醚可上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，DCI的保护作用通过药理学和遗传干预与eNOS密切相关。在上述所有研究中，用于实验的异氟醚浓度为2%，这是一种超治疗剂量，不常用于手术过程中的患者。因此，Athiraman等人的后续研究比较了三种不同剂量的异氟醚（亚麻醉（0.5%）、麻醉剂（1%）和超治疗剂量（2%））在小鼠血管内穿孔模型中，产生了有趣的观察结果，表明所有三种剂量的异氟烷对SAH诱导的DCI都具有显著的保护作用，并且三种剂量之间的神经血管保护作用没有差异。本研究未探讨任何机制。Liu等人的后续研究阐明了异氟醚调节提供DCI保护的机制，表明异氟醚显著下调了SIRT1（沉默交配型信息调节2同源物）的表达，并与高选择性SIRT1抑制剂（EX-527）合用异氟醚不能阻断异氟醚诱导的DCI保护作用。这表明SIRT1可能不参与异氟醚调节诱导DCI保护的分子级联。然而，作者重新验证了他们的初步发现，即短暂接触2%异氟醚可提供更显著的DCI保护。
②七氟醚和地氟醚：
临床研究：Wang等人首次提出吸入麻醉剂可能对SAH患者的血管痉挛和/或DCI提供保护，他检测了内皮素-1（et-1）的血浆浓度，内皮素-1是SAH患者在动脉瘤夹闭术治疗蛛网膜下腔出血中血管痉挛病理生理学的主要贡献分子。他们发现，与预诱导ET-1水平相比，地氟醚降低了动脉瘤手术期间几个不同时间点的ET-1水平。Lee等人提供了吸入麻醉剂可能对血管痉挛有保护作用的其他证据，他们报告，与接受丙泊酚麻醉的SAH患者相比，在动脉瘤夹闭期间接受地氟醚麻醉的SAH患者发生经颅多普勒明显血管痉挛的几率更低。然而，在血管造影血管痉挛或DCI方面没有发现差异。迄今为止，最直接的证据表明吸入麻醉剂对SAH患者的血管痉挛和DCI有保护作用，来自我们的研究。我们检查了一组仅接受吸入麻醉剂技术（七氟醚或地氟醚）与复合麻醉技术（七氟醚或地氟醚加异丙酚）的患者手术或血管内动脉瘤修复期间。我们发现，仅吸入麻醉剂技术与较低的血管痉挛发生率相关，尤其是地氟醚麻醉对DCI具有潜在的保护作用。我们小组在一个更大的SAH患者队列中进行的一项后续回顾性研究表明，吸入麻醉剂暴露可减少血液动力学和症状性血管痉挛。然而，值得注意的是，通过改良Rankin量表（mRS）测量，两项研究均未发现对出院时神经功能结果的影响。最近，一项比较地氟醚和异丙酚对接受动脉瘤夹闭术的SAH患者术后认知功能障碍（POCD）影响的初步前瞻性研究发现，两组患者的POCD发生率没有差异。
2、静脉麻醉剂：
①异丙酚：
临床研究：Luo等人对SAH患者进行动脉瘤夹闭的前瞻性研究。通过测量术中降钙素基因相关肽（CGRP）水平，研究了异丙酚麻醉对脑血管痉挛的潜在影响。降钙素基因相关肽（CGRP）是一种描述良好的血管扩张指标，在动脉瘤手术期间与脑血管痉挛有密切联系。他们发现异丙酚在几个不同的时间点显著降低了术中CGRP水平，这可能表明异丙酚麻醉可能会增加SAH后脑血管痉挛的风险。相反，Hertle等人提供的证据表明，异丙酚麻醉可能对DCI的一种因素（称为皮层扩散去极化）具有保护作用。他们对脑损伤患者（包括SAH患者）进行了多肠观察研究，并通过扩散去极化、等电扩散去极化和扩散去极化簇检测了几种镇痛药和镇静剂对皮质扩散去极化的影响。异丙酚被发现可以减少扩散去极化簇的发生，但这种保护作用背后的潜在机制尚未阐明。最近，对SAH患者动脉瘤夹闭术中丙泊酚的影响进行的两项初步前瞻性研究未发现出院时对认知功能的影响（通过MMSE和MoCA评分的改良形式进行测量）。
②氯胺酮：
临床研究：Brelie等人进行的一项回顾性研究考察了氯胺酮与非氯胺酮镇静对静脉性蛛网膜下腔出血患者发生DCI相关脑梗死的影响。他们发现使用氯胺酮治疗后DCI相关梗死的发生率较低。解释这种潜在保护作用的假定潜在机制包括（1）抑制皮层扩散去极化，（2）NMDA拮抗作用和，（3）直接血管舒张作用。此外，有几项研究报道了氯胺酮对蛛网膜下腔出血患者皮层扩散性抑郁的影响。,Sakowitz等人研究报告，在一名SAH患者中，氯胺酮抑制了扩散性去极化，也恢复了常规的皮层电活动。Hertle等人的研究发现，氯胺酮减少了所有三种皮质扩散去极化测量的发生。Carlson等人提供了氯胺酮对扩散性去极化的保护作用的其他证据，他们表明氯胺酮在大范围的剂量（0.55 mg/kg/h–1.15 mg/kg/h）内显著抑制皮质扩散性去极化，在1.15 mg/kg/h或以上时效果最大。最近，Sentore等人提供的证据表明，在机械通气的SAH患者中使用s-氯胺酮镇静与扩散去极化的发生率降低有关。
3、麻醉佐剂：
①可乐定：
基础实验研究：可乐定是一种相对非特异性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛和麻醉保护作用。Bunc等人表明，在兔注射模型中，在SAH诱导后立即肌肉注射临床相关剂量的可乐定（0.03 mg/kg），并持续每天直到动物死亡，可预防基底动脉血管痉挛。虽然其潜在机制尚未明确探讨，但其抗血管痉挛作用可归因于可乐定阻断交感神经系统活动的能力。
②右美托咪定：
基础实验研究：Ayoglu等人比较了两种不同剂量的右美托咪定（5和10μg/kg）在蛛网膜下腔出血后1小时腹腔内给药和24小时后在大网膜注射模型中重复给药的效果。他们发现右旋美托咪定对蛛网膜下腔出血引起的血管痉挛具有剂量依赖性作用。这种DCI保护被认为是减少氧化应激和阻断交感神经系统的结果。Song等人也注意到了类似的结果，他们发现在大鼠脑池注射模型中，在蛛网膜下腔出血后1小时和24小时重复腹腔注射10μg/kg右美托咪定可减少血管痉挛并改善神经功能。鉴于右美托咪啶还降低了脑脊液中白细胞介素-6的水平，作者假设DCI的保护作用与其抗炎作用有关。
临床研究：Esfahani等人最近的信访调查了接受右美托咪定进行ICU镇静的SAH患者，根据mRS和格拉斯哥预后量表测量，未发现其与血管痉挛保护或出院时良好的临床预后相关。正如作者所指出的，这项研究受到小样本量、非标准右美托咪定剂量和两组患者临床严重程度差异的限制。相反，Okazaki等人在其回顾性研究中表明，在入院前24小时接受低剂量右旋美托咪定（0.01–0.20μg/kg/h）的SAH患者在出院时与mRS量表测量的良好神经功能结果相关。
③苯二氮卓类药物：
在Hertle等人的研究中，研究了咪唑安定（一种镇静和抗焦虑药）对脑损伤患者皮层扩散去极化的影响。他们注意到咪唑安定镇静实际上可能增加皮质扩散去极化的发生。关于这种效应的假设是GABA能抑制导致脑代谢抑制和能量依赖性离子泵衰竭加重。Hertle等人的另一项小型回顾性研究表明，与γ-氨基丁酸相关的药物（氟硝西泮、咪达唑仑和异丙酚）的镇静作用在机械通气的SAH患者中，根据格拉斯哥预后量表在6个月时测量，与不良预后相关。
八、蛛网膜下腔出血的麻醉剂/佐剂和神经血管保护总结
1、吸入麻醉剂：临床前研究中研究最多的吸入麻醉剂是异氟醚。几项实验研究表明，异氟醚对SAH后EBI和DCI具有显著的保护作用。然而，迄今为止，在SAH的临床研究中还没有对异氟醚进行治疗测试。七氟烷——神经外科手术中常用的吸入麻醉剂，在一些临床前研究中已被证明可防止SAH诱导的EBI的多种病理因素，如脑水肿和神经细胞凋亡，包括改善24小时的神经功能预后。目前尚无实验研究评估七氟醚对蛛网膜下腔出血诱导的DCI的影响。最后，尽管迄今为止还没有实验研究评估地氟醚对SAH诱导的继发性脑损伤（EBI和DCI）的影响，但已有三项临床研究报告表明，地氟醚可能降低SAH诱导的血管痉挛的发生率。最后，目前还没有研究探讨吸入麻醉剂对蛛网膜下腔出血后长期神经行为结果的影响。
2、静脉麻醉剂：现有的实验和临床证据虽然范围有限，但已表明异丙酚对SAH诱导的EBI具有保护作用。然而，丙泊酚是否对SAH诱导的DCI有保护作用尚不清楚。一项临床研究证明了其对DCI的保护作用，而另一项临床研究反驳了这一发现。鉴于异丙酚是神经外科手术过程中诱导和维持最常用的静脉麻醉剂之一，因此进一步研究该麻醉剂对蛛网膜下腔出血诱导的继发性脑损伤的潜在保护作用具有重要意义。另一种对DCI有潜在保护作用的静脉麻醉剂是NMDA拮抗剂氯胺酮。尽管尚未有关于氯胺酮对蛛网膜下腔出血影响的临床前研究报道，但一些临床研究表明氯胺酮可有效降低蛛网膜下腔出血患者DCI的关键成分之一的皮质扩散性抑郁。
3、麻醉佐剂：右美托咪定是一种高度选择性的中枢作用α-2肾上腺素能激动剂，在神经外科手术中常用作其他麻醉剂的辅助药物。一些实验研究表明，右美托咪定对蛛网膜下腔出血后EBI和DCI具有显著的保护作用。一项临床研究支持在SAH患者中使用右美托咪定，因为它显示了良好的神经功能预后[，而另一项研究则发现其对预后没有影响。苯二氮卓类药物，特别是唑仑安定，已被证明与SAH患者的不良预后相关。
九、当前文献的局限性：
（1） 上述所有临床前研究均使用雄性动物进行实验。然而，重要的是，SAH患者中女性比男性更频繁发生，临床研究中注意到男性和女性之间SAH结局的差异。因此，未来的实验研究必须包括雌性动物，将性别作为一个潜在的生物学变量。（2） 大多数实验研究中使用的麻醉剂剂量可能与SAH患者使用的麻醉剂剂量无关。实验中使用的不同动物种支、物种和年龄组使这一问题进一步复杂化。（3） 一些实验研究没有确定SAH中麻醉剂/佐剂诱导的神经保护的因果机制，这在药物疗法的发展中至关重要。（4） 关于麻醉剂对SAH后继发性脑损伤和长期神经行为的影响，临床研究有限。这些研究进一步受到以下限制：（a）回顾性；（b） 较小的队列规模可因果性地显示对患者结局的影响；（c）缺乏检查认知和长期神经行为结果的标准化措施。因此，在评估麻醉剂对蛛网膜下腔出血后继发性脑损伤结果的影响时，设计合理、控制得当的大型随机前瞻性研究至关重要。
十、总结：
越来越多的实验和临床文献表明，某些麻醉剂可能对SAH后的EBI和DCI具有显著的保护作用。从动物研究中，我们了解到麻醉剂提供的保护是多方面的，包括对炎症、血脑屏障破坏、脑水肿、神经元凋亡、微血管血栓、自动调节功能障碍和大动脉血管痉挛的积极作用。某些麻醉剂（EBI和DCI；神经元和脑血管）保护作用的多效性对于基于麻醉剂的治疗具有巨大潜力，最终转化为针对SAH患者继发性脑损伤的强大保护，并改善整体神经预后。优良的安全性能和相对容易获取的麻醉剂可以提供给急性病患者，这只会增强这种治疗方法的前景。进一步阐明蛛网膜下腔出血（SAH）中麻醉剂诱导的神经血管保护的潜在机制，以期确定新的可药物治疗靶点的研究是有必要的，临床研究旨在确定最合适的麻醉剂，优化其剂量，并严格测试SAH患者的治疗效益。
十一、未来研究方向：
基于大量的实验和临床数据表明，某些麻醉剂和麻醉佐剂可降低蛛网膜下腔出血后的EBI和DCI，改善神经功能，因此有必要进行更多的研究，探讨这些药物对蛛网膜下腔出血的影响。特别是，旨在解决以下问题的研究将特别有意义：（1）确定各种麻醉剂对SAH结局的不同益处；（2） 确定SAH的最佳剂量和有效治疗窗口；（3） 阐明蛛网膜下腔出血麻醉诱导神经血管保护的潜在机制；（4）探讨麻醉治疗对蛛网膜下腔出血后长期神经行为和认知结果的影响。
中南大学湘雅医院
重症医学科