完美疫苗：永不停歇的追逐 作者：罗伯塔•维拉

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完美疫苗：永不停歇的追逐  

作者：罗伯塔·维拉

《光明日报》（ 2021年01月14日 14版）

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【环球科技】

将药物从最原始的构思推向市场需要漫长的时间。在这期间，药物需通过层层试验，才能获得管理机构的批准上市。如今，一些进入最终阶段的疫苗的创新之处，就是在现有疫苗的基础上提高了有效性。在类似流感疫苗的领域，这种创新并不是一件小事——因为过去几十年来，我们在这方面取得的成果，仍然远低于预期。新治疗靶点和各类新兴技术的出现，将在不久的将来极大地推动疫苗的研发和生产。

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1.疫苗开发道阻且长

　　现在，首款专门针对老年人的流感疫苗就要出现了。这种疫苗并不需要佐剂，它们仅通过加大剂量来实现增强免疫效果的目的。“这既能保证疫苗的功效、安全性和保护性，还能降低那些有心血管疾病或肺炎的老年人的入院风险。”赛诺菲巴斯德公司在意大利的疫苗研发医学负责人乔凡尼·凯库奇·里西（Giovanni Checcucci Lisi）表示，“大规模的随机试验支持了这一点，而且在意大利的两个研究中心也都进行了实验。”此外，研究人员也在努力研制“万能疫苗”：这种疫苗能够一劳永逸地预防所有的流感病毒毒株，而无需因为病毒突变，每年都得重新接种疫苗。还有一些研究旨在增加疫苗的保护范围，一次注射便可以让人们对多种病原体具备免疫力（例如多价肺炎球菌疫苗），抑或是将不同脑膜炎疫苗混在一起，制作多联疫苗。该策略可以减少注射次数以及佐剂、辅料的使用。“然而，随着流行病学的不断发展，人们也应当认识到，全新或更充分的防护策略，可能产生不逊于新疫苗的价值。”里西评论说。此外，为了推广疫苗、减少接种疫苗时的不适，人们还研发了多种多样的接种方式，例如口腔喷剂接种（已经有此类针对流感病毒的减毒活疫苗），或贴剂接种。

　　然而，上述讨论的所有策略都面对着共同的难题：在我们已经能降低疫苗接种风险的情况下，要如何提高疫苗对疾病的响应能力。某些疫苗的研发已经走过了漫漫长路，尽管付出了多年的努力，但目前依旧未能开发出保护性的疫苗，例如艾滋病疫苗。而人们一直寻求的丙型肝炎病毒疫苗也还没有出现，好在目前已经有一些治疗方法能应对丙型肝炎。另外还有巨细胞病毒，它们虽然对健康成年人的影响非常有限，但对免疫抑制患者来说，具有非常强的致病性。同时，如果怀孕期间感染，还容易造成流产。而对巨细胞病毒的疫苗研发也道阻且长。

　　此外，具有抗生素耐药性的微生物引起的感染也不容小觑。例如，世界范围内，艰难梭菌（Clostridioides difficile）每年引起约50万人感染，有3万人因此死亡。为了生产应对艰难梭菌的疫苗，科学家借鉴了过去用来控制破伤风和百日咳时所采用的策略：不直接阻止艰难梭菌的感染，而是通过训练免疫系统，使之能够中和引发症状的毒素，从而在不直接杀伤细菌的同时缓解症状，控制感染。

　　即使我们已经拥有了针对某种疾病的有效抗生素，也并不是所有人都能获得这些药物，因此我们仍然需要开发针对这些疾病的疫苗。例如，在腹泻型志贺氏杆菌（Shigella）或A族β溶血链球菌（Group A Streptococchi）引起的感染中，患者如果没有得到充分和及时的治疗，将会产生严重脱水症状甚至死亡，而有的病人甚至会由于严重的自身免疫反应引起肾脏和心脏瓣膜损伤，而这种情况多发生在低收入不发达国家。因此，针对这些疾病的疫苗将有助于挽救许多患者的生命，减少病情久治不愈造成的慢性感染，进而减轻由此带来的健康、经济和社会负担。

2.改变免疫方式

　　有研究人员发现，另一种类型的链球菌——B族链球菌——表现得更为特殊。通常它们并无致病性，但如果在孕妇分娩时经由母亲传给婴儿，则可能让婴儿出现败血症和严重的脑膜炎。为此，研究人员构思了一种新的方案：为孕妇接种疫苗，诱发母亲产生抗体。保护性抗体可以通过胎盘递送至胎儿，在出生后的头几周，为新生儿提供保护。这种想法在近几年引发了极大的轰动，因为婴儿的免疫系统通常难以对疫苗产生有效的反应，疫苗的效果也会大打折扣。目前，在针对流感和百日咳的疫苗试验中，研究人员已经初步证实了让孕妇接种来为婴儿提供免疫的安全性；随后，该方法被拓展到了其他儿童易感病原的疫苗研发中，例如研究人员主要关注的呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，简称RSV）。这是一种广泛传播的病毒，其引起的支气管炎和肺炎每年会影响超过6000万人，并导致约16万人死亡。2019年9月，发表在《英国医学杂志》上的一篇回顾性评论文章指出，成年人，尤其是老年人或存在免疫抑制的人群，也会受到RSV的严重影响。如果没有病毒学检测，医生在诊断时也常常混淆RSV与流感病毒。因此，从这一方面来说，努力开发RSV疫苗也是在为老年群体提供保护。

　　“值得注意的是，RSV仍然是一岁以下儿童急性下呼吸道感染最主要的诱因。”意大利高级卫生研究院的弗朗西斯卡·门尼蒂·伊波利托（Francesca Menniti Ippolito）解释道，“几乎所有的儿童在两岁之前都会接触到RSV。通常患儿仅仅表现出感冒或中耳炎的症状，但如果病毒进入支气管或肺部，就必须住院治疗了。”

　　为了解决儿童感染的问题，主要的疫苗生产研发机构正努力开发适用于4月龄婴儿的疫苗，但这还远远不够。在意大利佛罗伦萨大学基娅拉·阿萨里（Chiara Azzari）教授的带领下，研究团队对意大利托斯卡纳大区的5家医院进行了5年随访，调查了超过600个案例。这项意大利规模最大的流行病学调查结果显示，RSV最为易感的年龄段并非在婴儿4个月以后。阿萨里表示：“超过60%的感染发生在婴儿出生后3个月内，有四成的感染甚至发生在出生30天内。显然，对这些年龄段的易感儿童必须加以重视和保护，特别是早产儿或有其他基础疾病的儿童。”同时，该团队也证实了RSV感染的季节性规律：“每年11月到次年4月是感染住院的高峰期，其中80%的住院病例发生在12月到次年2月期间。”阿萨里强调说。

　　因此，一种应对RSV的合理策略便是：孕妇接种疫苗，让她们将抵抗病毒的保护性抗体在出生之前传递给胎儿，使之能够在胎儿出生后立即发挥防御作用。“此外还可以直接为新生儿提供保护，使之能够平安度过出生后的头几个月。”实验人员表示，“我们正在开发供新生儿单次注射使用的单克隆抗体制剂，该抗体可以为新生儿提供直接的保护，尤其是针对在感染风险较高的冬季出生的婴儿。”值得注意的是，单克隆抗体制剂并非真正意义上的疫苗，因为抗体并不会激发机体自身的免疫系统，使其形成免疫记忆。因此它代表的实际上是一种被动保护——仅仅在婴儿的免疫应答不够强烈，但极度易感的年龄段提供必要的保护。在这之后，人们可以在儿童年龄足够大以后，选择注射疫苗来继续保护他们。

　　现在，“治疗性疫苗”（therapeutic vaccine）的研发工作也正在加速，这类疫苗不再只将目标定位在预防疾病上。当自身的免疫系统不足以控制感染时，治疗性疫苗可以辅助免疫系统来清除病原体。例如，相对于丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒更加难以控制。尽管目前的乙肝疫苗能提供预防效果，但是人们一旦感染乙型肝炎病毒便会终生携带，目前的医疗技术还无法治愈乙肝。再如单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus）感染，由于免疫系统会偶尔失去对病毒的控制，从而导致病毒间歇性复发，引发典型的水泡症状并给患者带来剧烈疼痛。对以上两种疾病的治疗性疫苗已经在早期开发阶段，但要投入使用还为时尚早。

3.用疫苗治病

　　然而，并不是只有感染性疾病具有危险。在过敏或肿瘤的免疫治疗中，也常常用到“疫苗”这个术语，然而在这些情况下，这些疫苗与传统疫苗发挥作用的方式有天壤之别，并且没有外来病原体的介入。现在已有研究表明，感染性微生物在神经系统疾病、心血管疾病的发生和发展中均具有一定的影响，这一发现也让研究者推测，针对单纯疱疹病毒的疫苗或许能用在阿尔茨海默病的治疗中，以此来预防或减缓认知衰退。还有研究发现，一些微生物可以通过促进炎症来影响心血管疾病。如果假设成立，疫苗就不仅仅可以用来控制感染性疾病了，它们还可以被用来解决对人类生活质量造成重大影响的疾病。

　　“此外，通过对微生物组的分析，有研究者发现，与人体共生的多种细菌菌株，甚至一些非致病性的菌株都与许多非感染性疾病，如炎症性肠病、自身免疫性糖尿病高度相关。”葛兰素史克（Glaxosmithkline，GSK）全球首席疫苗专家恩尼奥·德·格雷戈里奥（Ennio De Gregorio）表示，“截至目前，尽管这些构想还处于理论阶段，我们已经开始测试一种用于非感染性疾病的疫苗，它主要用来治疗慢性阻塞性肺病（COPD）。目前来看，疫苗能够降低中重症患者病情恶化的频率。”

　　慢性阻塞性肺病是一种非常常见的疾病，其致死率极高，而其中有大约一半的人未能得到诊断。“我们的疫苗针对两种细菌：流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）以及卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）。尽管这两种微生物并非慢性阻塞性肺病的直接诱因，但研究表明它们与30%~45%的慢性阻塞性肺病患者的症状加重相关。尽管疫苗通过传统技术生产，即由细菌的表面蛋白混合着佐剂构成，但它的作用方式是全新的。”格雷戈里奥强调。

　　越来越多的研究提示我们，非感染性疾病以及肥胖都可能和病毒或者细菌，甚至是非致病性的共生微生物有关，这些微生物都可能促进这些非感染性疾病的进展。这些理论知识，为我们寻求新的、多样的非感染性疾病治疗方案提出了新的可能。尽管迄今为止，这些方案还处于理论阶段，但在不久的将来它们将会成为现实。

4.传统技术回归

　　各种新技术的出现也让未来疫苗的开发具备了乐观前景。传统疫苗研发生产过程需要分离、培养病原微生物，并对微生物进行减毒或灭活。随着疫苗学的发展，研究人员可以更直接地提取抗原，并对抗原进行筛选，从而获取最优选择。在某些情况下，疫苗还能添加一些佐剂，从而获得最有效和持久的保护能力。“以上提到的这些方法并未过时，相反，在很多情况下它们依旧非常有用，”默沙东公司在意大利的医学疫苗事务部主任斯特凡诺·瓦伦特（Stefano Valente）解释道，“依据工业生产的规模、难易程度、成本以及疾病的种类和特性、自然情况下抗原触发的免疫反应类型，开发人员会对疫苗的研发和生产平台进行不同的选择。”

　　上世纪90年代，DNA重组技术进入了疫苗的研发生产过程。现在，该技术已经发展得相对完善了。有了DNA重组技术，研究者就可以将特定抗原的DNA插入无害微生物的基因组内，对其进行培养，然后用其充当疫苗成分。这样在生产疫苗的同时，避免了培养致病微生物带来的风险。最开始利用这种策略进行生产的是乙肝疫苗，研究者通过改造酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）让其表达了乙型肝炎病毒表面抗原HBsAgB。随着日益精湛的基因工程技术的出现，科学家正试图研发很多其他的疫苗，例如登革热疫苗和疟疾疫苗，这两种疾病给发展中国家人民带来了巨大的负担。现在，DNA重组技术也被用来生产流感疫苗。“很快我们就能研发出第一款利用DNA重组技术获得的流感疫苗，而且在疫苗生产过程中，可以避免病毒培养导致的基因突变等问题，并极大地提高研发速度。这使得我们能够迅速响应任何大流行病。”乔凡尼·凯库奇·里西表示。

　　从20世纪至今，人们对疫苗研发的理解经历了一次范式转移。锡耶纳格莱素史克公司的首席疫苗科学家、帝国理工学院从事疫苗研究的教授里诺·拉波利（Rino Rappuoli）为此作出了重要贡献。通过与具有远见的美国科学家和企业家克雷格·文特（Craig Venter）合作，这位意大利科学家打破了基因组学和疫苗学两个独立学科之间长期存在的壁垒，并主导了对脑膜炎双球菌B（Meningococco B）疫苗的研发。他的工作解决了一个持续数十年的问题。

　　拉波利发展的技术称作做“反向疫苗学”。正如其名，该技术不是从病原体的感染性成分开始研究，反而是从病原体的基因组入手——通过分析微生物基因组的序列信息，寻找蛋白编码序列，继而预测能够具有较强免疫刺激能力的蛋白质。“在2000年，我们耗费了14个月来分析脑膜炎双球菌B的整个基因组；如今，科学家能够在一天的时间内读取成百上千倍的数据，”拉波利回忆道，“通过分析这些海量的信息，人们不仅可以在短时间内选择合适的抗原，同时还可以分析世界范围内同一病原体的不同变异类型，从而设计开发更加广谱的疫苗。”

　　“近年来，人们对抗原诱发免疫反应的理解也有了巨大的提升，”格雷戈里奥补充道，“通过对那些能够最有效控制感染的抗体的研究，研究人员可以反向追踪哪些抗原对疾病的产生有最大的影响。原本这些抗原可能会由于蛋白质折叠被隐藏起来，这些地方也被称作为保护性表位。然而当我们利用反向追踪找到并理解它们之后，便可以在疫苗中将这些隐藏的抗原暴露出来。”这种新的疫苗制作思路充分利用了可以检测分子三维结构的技术——冷冻电子显微镜技术。“当抗原从感染微生物中分离出来后，这些分子就进入了一个完全不同的环境，”拉波利评论道，“如今，我们可以在原子水平研究它们，增强其稳定性，将它们组装成复合物，根据需求去做出改变。”

5.时刻准备着

　　过去的一段时间，严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、寨卡病毒、埃博拉病毒引起的各类疫情极大地推动了疫苗的研发。这些疫情的暴发也凸显了快速、大规模、灵活生产疫苗的重要性，只有这样人类才能及时应对不断出现的新型流行病。从这个方面讲，人们需要多种多样的研发平台以满足快速响应和大量生产疫苗的条件。这些平台不能仅仅针对部分人群，而是要满足全人类的需求。近几十年人类应对流行病时，在优化疫苗研发生产的效率、成本、安全性和有效性等方面付出的巨大努力，使得人们能够以超乎想象的速度对突然出现的新冠病毒作出响应。毫无疑问，这些经验也可以在非紧急时间用来开发其他种类的疫苗。“新技术的出现能够大幅度减少疫苗研发和生产的时间以及成本，然而在一场疾病大流行发生的短暂时间内生产数十亿剂疫苗，是几乎不可能完成的任务。”拉波利评论道。

　　其中一种具备前景的疫苗生产技术会使用病毒载体制作疫苗，其本质是一种与病原体不同的无害病毒，它们有可能在人体中进行复制。改造过的载体会表达致病病原体的抗原，因此能模拟真实致病病毒，从而诱发免疫系统对造成流行病的病原体产生免疫反应。目前，针对多种疾病的疫苗研发中，已经使用了不同的病毒载体。然而迄今为止，只有一种该类型的疫苗通过了国际监督管理机构的批准，允许其在特定时间内用于应对在西非暴发的埃博拉病，该疫苗使用了水疱性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus）作为载体。“此案例使用的疫苗，不仅仅是疫苗成分的创新，实验设计也极具创造力。在这样一次突发的严重公共卫生事件中，能够迅速地训练和招募当地的研究人员，并确定疫苗的有效性，是非常了不起的成就，”瓦伦特解释说，“此外，考虑到当时的情形，研究方案的设计也是革命性的。通过流行病学调查，研究人员进行了闭环的追踪，进而确定了埃博拉患者的接触者，并为一组密切接触者立即接种疫苗；而另外一组则在21天之后再行接种。闭环免疫结束后，通过对第一组超过2100名受试和第二组1430名受试的比较，疫苗显示了几乎百分之百的保护效果。”

　　除水疱性口炎病毒之外，能够引起轻度感冒症状的腺病毒（Adenovirus）也常常被用作疫苗载体。最近，一些针对新冠肺炎的腺病毒疫苗也正在加速研发中。目前，还有许多新型的新冠肺炎疫苗正在研发，例如核酸（DNA或RNA）疫苗。这类疫苗能将携带抗原信息的DNA或RNA序列引入人体，并让细胞产生抗原。拉波利表示：“将DNA引入细胞核相对困难，然而RNA能够更加容易地通过注射部位肌肉细胞的细胞膜，并且在进入细胞后立即产生抗原蛋白。这些RNA具有产生抗原的所有元件，并可以自我复制，因此它们可以产生更大量的抗原。”

　　在应对新冠肺炎时，这也是一种可行的疫苗研发方法。而且，核酸疫苗更大的优势是，即便是在低收入国家和地区，也能快速大量生产而不需要复杂庞大的工业体系。另外，多团队共同合作以加速疫苗研发，也是一种重要的制度创新。然而，疫苗生产的真正革命是世界卫生组织能够组织一种共享、创新的研发和生产模式，尽可能公平分配已有的疫苗资源，促进全世界联合起来，抵抗疾病大流行。如果病毒无国界，那么只有所有的国家都具有保护自己人民的能力时，人类才能在这场大流行中取得最终的胜利。

　　（本文作者：罗伯塔·维拉，系意大利国家免疫技术咨询小组成员，对疫苗在科学和社会中的交互影响多有研究；翻译：王瑜）

　　（图文由《环球科学》杂志社供稿）

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