猪肾脏首次进入人体，短期内功能正常，潘登科点评：国内基因修饰猪已达到国际先进水平

自黑猩猩和狒狒因为伦理问题和数量问题停止被用于异种器官移植研究之后，学界将目光转向了 “浑身是宝” 的猪。
图 | 猪的各个方面都相对适合移植（来源：The lancet）
猪异种器官移植的病理生物学反应非常复杂，包括抗体、补体、凝血、炎症和细胞反应等等。基因编辑技术的诞生，使得在免疫抑制的非人灵长类动物比如狒狒中，基因工程猪肾的存活时间可以达到几个月甚至一年以上。
近日，世界首例基因编辑后的猪肾脏移植给人类，功能正常且短时间内未发生免疫排斥。这项研究是猪异种器官移植长久以来探索的一个重要里程碑。

“至少克服了超急性免疫排斥”

路透社报，美国纽约大学朗格尼医学中心成功将经过基因编辑的猪肾脏移植到人体中，目前暂未产生排斥反应。接收者是一名脑死亡患者，有肾功能不全的迹象，其家人同意在她停止生命支持之前进行实验。
受试者移植的肾脏来自 United Therapeutics 公司旗下 Revivicor 的一种有意改变基因组（intentional genomic alteration，IGA）的家猪 ——GalSafe 猪。经过基因编辑后，敲除了猪细胞表面表达的 α- 半乳糖，消除了免疫排斥。2020 年底，GalSafe 猪获得 FDA 批准上市，可用作肉类过敏者的食物和人类治疗的潜在来源。United 还在研究其它器官移植项目，包括心脏和肺等。
在异种器官移植中，α- 半乳糖是导致急性免疫排斥的主要原因，仅存在于哺乳动物体内，但不包括人类，一部分人在食用含有 “α- 半乳糖” 的肉类后，会引发过敏。
移植外科医生罗伯特・蒙哥马利 (Robert Montgomery) 博士领导了这项研究。蒙哥马利是纽约大学朗格尼移植研究所所长，重点关注骨髓、心脏、肾脏、肝脏、肺以及皮肤移植等，本人也是一位心脏移植手术的接受者。
图 | 外科团队检查了猪肾是否有任何超急性排斥反应的迹象，该器官被植入体外，以便在 54 小时的研究期间进行观察和组织取样（来源：路透社）
猪肾脏移植后保持了三天，新肾脏附着在患者血管上并保持在体外，研究人员可以随时观察。
结果显示，猪肾脏 “几乎立刻” 开始产生尿液和排泄废物肌酐（肾功能不佳的标志）。蒙哥马利博士指出，移植效果超出预期，堪比从人类捐献者获得的器官。“来自逝者的肾脏往往需要数天到数周的时间才开始生效，而猪肾脏立即生效了。”
尽管肾脏未被植入到人体内，通常异种器官移植导致的免疫排斥反应出现在人体血液供应和器官的交界处，但研究人员并没有在交界处发现急性免疫排斥反应。蒙哥马利博士表示，这意味着将器官植入体内也有可能成功。

“该试验设计的非常科学巧妙，受体为肾功能不全的脑死亡病人，且将器官移植在体外便于观察，避免了部分争议。但确实推动了异种器官移植的发展，因为最近几年一直在想如何将异种器官移植推向临床。”国内异种器官移植领跑者中科奥格的创始人潘登科博士告诉生辉。中科奥格是国内最大最全的异种器官移植供体猪研发企业之一。
他还表示，“针对猪的改造都是基于人免疫系统进行的，而目前临床前试验是用在猴子身上，理论上是没有人体效果好。”
需要注意的是，这项研究仅在移植后观察了 54 小时，人体对移植器官的慢性免疫排斥一般出现在移植后几个月甚至几年后。蒙哥马利也表示，这项研究的时间有限，未来的试验需要克服更多的障碍。
深圳市华大农业应用研究院李勇博士告诉生辉，“这项研究对于异种器官移植而言走出了一大步，至少克服了超急性排斥反应，这也说明之前非人类灵长类动物实验结果对人也是适用的。但后期的延迟性排斥反应，炎症反应仍有可能发生。”
蒙哥马利还透露，这类研究的临床试验可能在未来一两年内开始，试验参与者可能是接受人类肾脏可能性低，且透析预后不佳的患者。
异种移植领域的先驱人物 David KC Cooper 博士则表示，将选择体内抗体水平较高的患者、高致敏性患者、刚开始透析，无并发症的患者。

重要玩家

器官移植供不应求是一个世界性难题，肾脏的等待时间平均为三到五年，40% 的等待移植的患者可能在五年内死亡。
根据《中国器官移植发展报告（2019）》，截至 2019 年底，全国仍有 47382 人等待肾移植。根据器官共享联合网络的数据，在美国，目前有近 107000 人正在等待器官移植，其中超过 90000 人正在等待肾脏移植。
异种器官移植的潜在用途很多。很典型的案例是，从猪身上获取胰岛细胞，移植到 1 型糖尿病患者体内，使其摆脱对胰岛素的依赖。如果使用人类捐献者的话，一次胰岛细胞移植需要一个以上的人类胰腺来获得足够量的胰岛细胞。
成立于 2008 年的湖南赛诺生物即从事以上业务，公司从自主培育的胰岛细胞移植的供体猪近交系品系 ——“异种一号”  DPF 供体猪体内提取胰腺，并经分离纯化工艺制备猪胰岛细胞生物制剂，该制剂通过介入的手段移植入患者体内特定部位 (以肝脏为主)，为糖尿病患者重新构建较完整的胰岛系统，用于治疗 1 型糖尿病、有胰岛素依赖的 2 型糖尿病和因各种原因行胰腺全切除术后的患者。
该公司目前与中南大学细胞移植与基因治疗研究所、中南大学湘雅三医院合作，共同开发猪胰岛细胞移植治疗糖尿病技术、并提供猪胰岛细胞移植治疗糖尿病技术临床试验服务。公司已挂牌新三板。
国内另一家器官移植公司成都中科奥格，定位是 “未来器官工厂”，是国内最大最全异种器官移植供体猪研发企业之一，研究方向包括：可供人体移植的异种器官、生物医用材料、疾病模型实验猪等。
中科奥格的董事长、首席科学家潘登科博士是中国首例体细胞克隆猪完成人。2010 年他带领团队获得我国首例敲除 α1，3GT 基因的克服超急性排斥异种器官移植供体猪，为我国异种器官移植奠定基础。
潘登科团队一直致力于敲除 GGTA1、B4GalNT2 和 CMAH 三个基因并敲入人源免疫抑制基因。在 2020 年培育出了敲除三个主要抗原，同时高表达人补体抑制因子的高质量供体猪。当前，中科奥格已培育了十余种基因修饰的人源化猪，基因修饰类型和数量居国内第一，达到国际先进水平，为猪 - 猴异种器官移植临床前试验提供供体。培育多基因修饰的人源化猪组织器官（肝脏、肾脏、胰岛）移植到非人灵长类取得了重大进展。
放眼全球，公开资料可查的异种器官移植公司总体数量并不多。
eGenesis 是其中知名度最高的公司之一，今年 3 月，这家公司刚刚宣布完成了 1.25 亿美元的 C 轮融资，用于推进在肾脏和胰岛细胞移植方面的主要项目进入人体验证概念研究，以及优化现有的基因编辑平台和 GMP 厂房。Leaps by Bayer、ARCH Venture Partners、Khosla Ventures 和 Alta Partners 等原有投资人都再次加注。
需要提到的是，在宣布新一轮融资后不久，eGenesis 任命了 Sapna Srivastava 博士为 CFO，之后任命了新的独立董事会成员 Bradford Smith，这两人在融资以及 IPO 方面经验丰富。
图 | eGenesis 的管线（来源：官网）

难点：排斥反应、生物安全

有科研人员认为，长时间等不到适配肾脏的患者可以首先考虑异种移植。临床试验的推进似乎近在眼前，但对于首批临床试验患者的选择仍存在问题。
FDA 的建议是，只有当患者的预期寿命少于 2 年时，才考虑进行异种器官移植。但预测患者的确切存活率将存在困难，也就是说并没有科学的方法预测患者还能活多久。另外，寿命少于 2 年的患者大部分都接受了多年的透析，并且大概率有并发症，并不能成为理想的器官移植候选者。
美国公共卫生部及相关科学家建议，处于健康、安全等多方面因素考量，猪、牛等成为比猴子等非人类灵长类动物更具潜力的组织和器官来源。
其中，猪是首选，成熟快，不同品种的猪分别在幼年期和成年期具有和人体器官相当大小和功能的器官；猴子等则是未经驯化的动物，在受控环境中表现不佳，且成熟缓慢，一般一次只生一个后代。
根据潘登科的介绍，猪异种器官移植需要重点解决排斥反应和生物安全两个问题。后者可以通过病原微生物净化得以解决。
异种移植中，当未被识别为人类的组织被引入身体时，会发生一种称为 “超急性排斥” 的更具侵略性的防御机制。在几分钟内，一个人的免疫系统就会开始破坏移植的器官。其次，猪基因组上携带内源性逆转录病毒，该病毒虽然对猪没有致病性，但是否会传播给人类还尚无定论。
潘登科表示，“异种器官移植进入临床试验的条件包括：基因修饰的猪、免疫方案、生物安全以及公众的态度。国际上已制定了进入临床试验的共识：在非人类灵长类身上试验后，存活6个月以上，且连续成功率达到60%。”
异种器官移植在发展上远早于同种移植，但由于生物安全性、免疫排斥、伦理等各方面问题发展相对较慢。尽管此次研究对业内而言是为振奋，但科学家仍需谨慎行事，以确保这种可能挽救生命的技术安全发展。
参考资料：
  • https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-surgeons-successfully-test-pig-kidney-transplant-human-patient-2021-10-19/?taid=616fd70f0fbc4500016b7954&utm_campaign=trueanthem&utm_medium=trueanthem&utm_source=twitter
  • https://www.fiercebiotech.com/medtech/nyu-surgeons-successfully-transplant-kidney-from-genetically-modified-pig-into-human
  • http://www.xinhuanet.com/2020-08/11/c_1126351198.htm
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