【综述】妊娠合并糖尿病对后代的远期影响
文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(5) : 501-504
作者：杨彦娜 潘清蓉 王广 陈哲
单位：首都医科大学附属朝阳医院
摘要
妊娠合并糖尿病包括妊娠前糖尿病及妊娠期糖尿病，是常见的妊娠并发症，不仅威胁孕产妇健康，而且对后代近远期健康也有许多不良影响。主要总结妊娠合并糖尿病对后代远期健康的影响，分析妊娠合并糖尿病对后代远期健康影响的发病机制、临床治疗，并介绍相关研究进展。
妊娠合并糖尿病（diabetes in pregnancy，DIP）包括妊娠前糖尿病和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。DIP的不良影响主要包括：孕妇孕期出现流产、早产、子痫等风险增加，孕妇产后发生2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的风险也明显增加；DIP患者的后代在新生儿期出现巨大儿、产伤、低血糖等近期损害的风险增加，青春期出现肥胖的风险明显升高，成年后患代谢性疾病的风险也增加。DIP患者的后代还可能出现神经系统发育不良，DIP使后代的认知功能障碍、孤独症和多动症的发病风险增加。我们主要总结DIP对后代远期健康的影响，分析DIP对后代远期健康影响的发病机制、临床治疗，并介绍相关研究进展。
一、DIP对后代肥胖的影响
1.DIP是后代肥胖的独立危险因素：DIP使后代超重和肥胖的风险增加。肥胖与遗传、母亲孕前肥胖、孕期糖尿病、生活环境等因素有关，为明确DIP与后代肥胖的独立相关性，Dabelea等［1］以家庭为单位，选择母亲患糖尿病前后所生后代作为研究对象，排除了遗传、生活环境等混杂因素，共纳入52个家庭，结果显示，与母亲患T2DM之前所生后代相比，患T2DM后出生的孩子体重指数（body mass index，BMI）明显升高，说明母亲宫内高糖环境与后代BMI 增加的相关性可能独立于遗传和生活环境等影响因素。丹麦一项前瞻性队列研究结果显示，在后代9~16岁时，GDM母亲所生后代的BMI显著高于非糖尿病母亲所生后代，对母亲孕前BMI 进行调整后，GDM仍是后代BMI升高的独立危险因素［2］。另外，芬兰一项研究显示，当后代暴露于母亲孕前超重和GDM两个因素时，后代16岁时超重和肥胖的发生率高于单独暴露于GDM或母亲孕前超重。因此，暴露于宫内高糖环境可能是后代肥胖的独立危险因素，而且DIP和母亲孕前肥胖对后代肥胖的影响可能具有协同作用。
2.各型糖尿病对后代肥胖影响的差异：不同类型糖尿病对后代BMI的影响程度不同。荷兰一项研究观察了不同类型糖尿病母亲后代的生长轨迹，结果显示，各型糖尿病均可使后代BMI升高，增加后代儿童期和成年后出现肥胖的风险，并且T2DM对后代BMI影响最大，其次为GDM，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）对后代BMI影响最小［3］。母亲肥胖也可增加后代超重和肥胖的风险，而T2DM和GDM患者肥胖的发生率很高，T2DM和GDM可能通过宫内高糖环境及母体肥胖两种途径影响后代BMI，而T1DM的患者β细胞被破坏导致的胰岛素绝对缺乏，肥胖发生率相对较低，仅通过宫内高糖环境影响后代BMI［4］。因此，与T1DM相比，T2DM和GDM使后代肥胖的发生风险更高。一项全球多中心队列研究（HAPO研究）2019年的最新结果显示，暴露于宫内高血糖是儿童肥胖的独立危险因素，并且孕期血糖水平低于GDM诊断标准（IADPSG诊断标准）时也可以增加后代儿童期肥胖的风险［5］，由此可见，即使孕期血糖升高不明显，仍可能增加后代出现肥胖的风险。
二、DIP对后代代谢性疾病的影响
1.DIP对后代糖尿病的影响：DIP导致的后代糖异常主要表现为空腹血糖升高、C肽升高、胰岛素抵抗、糖耐量减低［2，5, 6］。2019年HAPO最新研究结果显示，即使母亲孕期血糖水平低于GDM诊断标准（世界卫生组织标准和国际糖尿病与妊娠研究组标准）仍可能与后代10~14岁时糖耐量减低相关，暴露于宫内高血糖增加后代胰岛素抵抗风险，降低β细胞代偿能力［5］。Dabelea等［1］对母亲患糖尿病前后所生后代进行随访研究，结果显示母亲患T2DM后所生孩子患T2DM的风险是母亲患T2DM之前所生孩子的3.7倍，说明宫内高糖环境是独立于遗传和环境因素之外增加后代患糖尿病风险的因素。母亲患GDM使后代患T1DM和T2DM的风险均增加。GDM可能通过宫内高糖环境过度刺激胎儿胰腺β细胞，增加后代患T2DM的风险。GDM孕妇体内存在的胰岛素自身抗体可能增加了后代患T1DM的易感性。母亲患T1DM也使后代患T1DM和T2DM的风险均增加，T1DM可能通过宫内高糖环境增加后代患T2DM的风险［7, 8］。目前笔者未发现母亲患T2DM与后代T1DM相关性的报道。
2.DIP对后代其他代谢性疾病的影响：DIP还会增加后代患代谢综合征、心血管代谢异常、高脂血症的风险，还可能使女性的青春期提前。丹麦一项多中心研究结果显示，母亲孕期经饮食治疗的T1DM或GDM使后代患代谢综合征的风险分别是非糖尿病后代的2倍和4倍［9］。一项基于人群的队列研究结果显示，DIP使后代成年早期出现心血管疾病的患病率增加了29%，有糖尿病并发症的母亲后代比仅有糖尿病无并发症的母亲后代发生心血管疾病的几率更高，后代中心力衰竭、高血压、深静脉血栓形成和肺栓塞患病率升高明显［10］。丹麦另一项队列研究显示，DIP使后代9~16岁时收缩压及静息心率升高，还表现出甘油三酯升高，高密度脂蛋白水平减低，并且女性乳房发育提前风险是非糖尿病母亲后代的2倍［2］。因此，DIP对后代机体代谢产生了广泛的影响，严重威胁后代远期的健康状况。
三、DIP对后代神经系统的影响
1.DIP对后代认知功能的影响：认知功能是指个体认识和理解事物的心理过程，包括简单的对自己与环境的确定、感知、注意，还包括复杂的学习和记忆、思维和语言等。多项研究结果显示，DIP与后代认知功能降低有关。丹麦一项研究结果显示，T1DM使后代在13~19岁时认知功能明显降低，表现为复合智力、言语智力、非言语智力、符合记忆能力降低［11］。一项基于12篇相关研究的系统评价及Meta分析结果显示，GDM使后代在1~2岁时认知功能下降，在智力和精神运动发育方面受损［12］。但有一项772例母子队列研究结果显示，GDM与后代4岁时的认知功能无关联，阴性结果可能是研究对象的血糖均控制良好，掩盖了GDM与后代认知功能的相关性［13］。另外，还有一项前瞻性队列研究纳入了515例研究对象，其中GDM母亲的后代32例，非GDM母亲的后代483例，结果显示，GDM对后代9~10岁时认知功能有积极影响，包括后代的学习、长期记忆、推理、言语能力、注意力和集中度等方面，该研究的局限性在于阳性病例数量少，未记录GDM严重程度及治疗情况，这些可能会使研究结果出现偏差［14］。后代认知功能受母亲肥胖、教育水平、家庭经济水平、生活环境多种因素影响，对多种混杂因素的控制情况不同，可能会影响DIP与后代认知功能相关性研究的结果，得出不同甚至相反的结论。另外，各项研究中认知功能的评定方法也不尽相同，也会影响各项研究结论之间的可比性。
2.DIP对后代多动症的影响：多动症是一组常见的儿童行为障碍综合征。多项研究显示，DIP使后代患多动症的风险增加。美国一项回顾性出生队列研究，共纳入新生儿333 182例，其中37 878例（11.4%）新生儿的母亲孕期患有糖尿病（GDM为29 534例、T2DM为7 822例，T1DM为522例），多动症4.9年中位随访时间，共有17 415（5.2%）名儿童诊断为多动症。与非糖尿病母亲的后代相比，母亲患T1DM、T2DM、需要药物治疗的GDM和不需要药物治疗的GDM，其后代多动症发病风险（风险比）分别为1.57、1.43、1.26和0.93，说明T1DM使后代患多动症的风险最大，其次是T2DM，然后是需要药物治疗的GDM，不需要药物治疗的GDM不增加后代患多动症的风险［15］。瑞典一项全国回顾性队列研究结果显示，患T1DM父母的后代患多动症的风险是普通人群的1.29倍，并且母亲患T1DM对后代的影响大于父亲患T1DM对后代的影响［16］。自身免疫性因素对后代神经系统的损害可能是T1DM后代多动症发病风险高于T2DM和GDM的原因。
3.DIP对后代自闭症的影响：自闭症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）又称为孤独症，是一组常见的多发于婴幼儿时期的精神发育障碍疾病。ASD由遗传、非遗传因素等多因素共同作用所导致，DIP增加了后代患ASD的风险，与儿童的语言发育障碍有关，并且DIP可能是其独立危险因素［17］。一项回顾性队列研究共纳入419 425名儿童，其中母亲患T1DM和T2DM者分别为621例和9 453例，母亲孕26周前、孕26周后诊断为GDM者分别为11 922例和24 505例，中位随访时间6.9年，结果显示，确诊患ASD的儿童5 827例，这些暴露于T1DM、T2DM、孕26周诊断的GDM和孕26周后诊断的GDM的儿童每年ASD发病率分别为0.44%、0.36%、0.29%和0.21%。故T1DM与后代自闭症相关性最强，其次为T2DM，然后是26周前诊断的GDM，最后是26周后诊断的GDM［18］。这种等级关系可能同样与T1DM母亲自身免疫对胎儿神经系统的损害有关。
四、DIP对后代远期健康影响的可能机制
胎儿暴露于子宫内高糖环境，使得DNA甲基化、组蛋白乙酰化异常，使胎儿表观遗传发生改变，进而调节基因表达，影响机体代谢，增加后代出现肥胖、胰岛素β细胞受损、糖尿病慢性并发症的风险［19］。一项关于表观基因组的研究结果显示，GDM母亲的后代中OR2L13启动子和CYP2E1基因体这两个区域甲基化程度较低。而OR2L13启动子与自闭症相关，CYP2E1基因体与T1DM和T2DM均相关，说明高糖环境导致的DNA甲基化异常可能与后代发生T1DM、T2DM及自闭症相关［20］。Xu等［21］的一项关于12篇相关文献Meta分析和系统评价的结果显示，DIP与后代ASD具有明显相关性，宫内高糖环境可能导致胎儿缺氧，使胎盘自由基产生增加和抗氧化防御系统受损，导致脐带血和胎盘组织的氧化应激，进而影响胎儿大脑发育。Nielsen等［22］的一项大型研究显示，T1DM增加后代患多动症的风险，患T1DM的母亲自身免疫异常可能直接导致后代胎儿期自身免疫反应改变而增加多动症的发病风险；另外，一些MHC基因，特别是HLA-DR4，HLA-DRB1和补体C4B基因可能是T1DM和多动症共同的致病基因，增加了T1DM母亲所生后代出现多动症的风险。因此，DIP影响后代远期健康的的机制除了遗传因素和环境外，还与母亲宫内高糖环境导致的胎儿表观遗传学改变、缺氧、氧化应激有关，而T1DM的母亲的自身免疫反应可能直接影响后代的远期健康。
五、治疗DIP对后代远期并发症的影响
DIP血糖控制方案包括营养指导、适当运动、药物干预、胎儿监测与患者教育“五架马车”。药物干预首选胰岛素控制血糖。国家药品监督管理局批准可孕期应用的胰岛素包括所有人胰岛素及门冬胰岛素、地特胰岛素。除胰岛素外，二甲双胍孕期应用越来越受到关注。由于缺乏长期安全数据，尚未获得国内指南推荐及国家药品监督管理局批准，但相关研究正在进行中［23］。2018年美国妇产科学会GDM指南指出，对于拒绝胰岛素治疗或无法使用胰岛素的GDM患者可以考虑使用二甲双胍代替［24］。对于DIP患者，良好的控制血糖可以降低自然流产、胎儿畸形、子痫前期、死胎、巨大儿、新生儿低血糖和新生儿高胆红素血症等母婴近期不良妊娠结局发生的风险。Gillman等［25］的一项随机对照研究结果显示，对轻度GDM患者进行饮食指导，血糖监测，必要时胰岛素治疗后，严重的围产期并发症从4%降至1%，巨大儿患病率从21%降至10%；但是，对轻度GDM患者给予饮食指导控制血糖，GDM患者的后代4~5岁时肥胖患病率无明显下降。Clausen等［26］的研究显示，随着GDM患者的空腹血糖和餐后2 h血糖的升高，后代整体认知功能下降，但是，调整社会阶层和父母教育水平后，认知功能无明显改变。GDM患者糖化血红蛋白水平与后代认知功能无直接关系［11］。良好的血糖控制对DIP患者后代代谢性疾病、多动症、自闭症的影响需要进一步的研究。Koivusalo等［27］发现，对高危孕妇进行个性化专业生活方式干预（包括专业护士及营养师对其饮食、运动、体重控制等方面给予专业指导）可将高危孕妇的GDM发病率降低39%。因此，妊娠合并糖尿病对后代远期健康的影响是广泛而且复杂的，即使将血糖控制在目标范围内，糖尿病对后代的远期影响仍难以完全避免。针对GDM高危孕妇给予早期干预，积极预防GDM的发生，或许能够降低DIP对后代远期健康的影响。
DIP使后代患代谢综合征的风险增加，包括肥胖、胰岛素抵抗、心血管代谢异常、高血脂等，且这种影响可能一直持续至青春期，甚至对后代健康产生持续一生的影响。DIP还会增加后代患神经精神性疾病的风险，如认知功能障碍、多动症、自闭症等疾病。DIP可能因后代暴露于子宫内高血糖环境，通过表观遗传对后代表型产生长期影响，积极控制血糖可降低DIP导致的近期不良妊娠结局，但对后代远期不良影响的作用效果并不理想。
参考文献略
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