肝胆相照｜陆伦根：肝纤维化治疗研究的热点和难点问题

肝纤维化是肝脏受到各种损伤后细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)弥漫性过度沉积与异常分布的修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤。

肝星状细胞的活化和增殖是肝纤维化发生、进展过程中的关键环节。慢性肝损伤时，受损的肝实质细胞以及肝窦内皮细胞、Kupffer细胞释放大量细胞因子激活肝星状细胞。活化肝星状细胞分泌大量细胞外基质，启动肝纤维化进程[1, 2]。

在6月24-26日举办的“第十一届重肝会”上，上海交通大学附属第一人民医院陆伦根教授作“肝纤维化治疗研究的热点和难点问题”专题讲座，肝胆相照特将精彩内容整理成文，以飨读者。

01 肝纤维化的诊断和评估

肝纤维化的诊断主要包括非创伤性诊断及肝活组织病理学诊断。

1.血清标志物诊断价值

2.瞬时弹性成像检测

测定肝脏瞬时弹性图谱反映肝实质硬度，通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。

我们的研究表明，瞬时弹性成像检测的成功率为96.51%。瞬时弹性成像检测对于检测非酒精性脂肪性肝病患者具有高度适应性，并且UAP值不会受到其他组织学成分的影响。本研究获得的肝脂肪变性程度的截断值为非酒精性脂肪性肝病患者的诊断和评价提供了重要的参考价值，便于临床实践[3]。

02 肝纤维化的治疗

目前肝纤维化的治疗主要包括病因治疗、肝纤维化治疗、肝硬化并发症治疗、肝癌监测等。肝纤维化病因治疗是最重要的治疗，但是病因治疗尚不能完全阻止肝纤维化的进展。比如酒精性肝病，戒酒后肝病进展还在继续，慢性乙型和丙型肝炎抗病毒后肝硬化和肝癌仍有发生，有些肝病病因不明或没有特异性病因治疗药物。因此，迫切需要肝纤维化治疗药物。目前我们还没有一种化学或者生物学制剂获得美国FDA或者我国CFDA批准用于抗肝纤维化的治疗。我国一些中药复方制剂在临床使用，但是需要更多证据。因此，目前仍需要开发出有效、安全的肝纤维化药物。

理想的肝纤维化药物应该对所有原因的肝纤维化均有效，且仅对肝脏增生的纤维化有效，对其他器官组织固有纤维组织无反应。根据2019年肝纤维化诊断和治疗共识，应对显著肝纤维化、进展期肝纤维化或早期肝硬化患者治疗[4]。

由于慢性肝病肝纤维化一般病程较长，临床试验不易将生存获益或临床失代偿事件发生减少作为临床终点。因此建议将病理学肝纤维化作为其替代终点指标，采用Ishak评分系统。治疗后肝纤维化分期下降1期及以上为逆转，肝纤维化增加1期及以上为进展，肝纤维化无变化且炎症分级不增加为稳定。抗肝纤维化治疗药物有效率可定义为逆转和稳定的比例。目前有很多的肝纤维化治疗研究新药在进行研究中，大多是非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁胆管炎、慢性乙型和丙型肝炎肝纤维化的研究。期待着安全和有效的肝纤维化治疗新药问世，造福广大肝病患者。我们的II期临床研究表明，应用羟尼酮可以逆转受试者肝纤维化。

03 肝纤维化与肝癌的关系

肝纤维化容易发生肝癌，90%的肝癌患者有肝纤维化背景。此外，相比于HCV相关肝纤维化，HBV相关肝纤维化更容易发生肝癌。这可能与HBV更多整合入基因组有关[5]。

肝纤维化患者容易发生肝癌主要有以下几点原因：

1）活化的肝星状细胞能间接支持肝肿瘤血管再生；

2）肝星状细胞可影响肝免疫学，使肝纤维化向肝癌方向转化；

3）活化肝星状细胞表达PDL-1(B7-H1)和B7-H4，可诱导活化T细胞衰竭，使恶性细胞免受免疫攻击，产生利于癌前细胞生存和增生的环境；

4）肝星状细胞可通过IL-21或维甲酸依赖的方式扩展免疫，抑制Treg细胞而诱导肝脏耐受原环境。

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[1] Xu R, Zhang Z, Wang F S. Liver fibrosis: mechanisms of immune-mediated liver injury[J]. Cell Mol Immunol, 2012, 9(4): 296-301.

[2] Higashi T, Friedman S L, Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2017, 121: 27-42.

[3] Qu Y, Song Y Y, Chen C W, et al. Diagnostic Performance of FibroTouch Ultrasound Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Hepatic Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J]. Clin Transl Gastroenterol, 2021, 12(4): e323.

[4] H Zhong, H Zhong, H Zhong. @@[J]. Chinese Journal of Digestion, 2019, 39(12): 800-805.

中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会. 肝纤维化诊断和治疗共识(精简版,2019年)[J]. 中华消化杂志, 2019, 39(12): 800-805.

[5] Dhar D, Baglieri J, Kisseleva T, et al. Mechanisms of liver fibrosis and its role in liver cancer[J]. Exp Biol Med (Maywood), 2020, 245(2): 96-108.

专家简介

陆伦根 教授

▪上海交通大学附属第一人民医院消化科主任，教授，博士生导师。

▪中华医学会肝病学会副主任委员、上海市肝病学会主任委员、中国医师协会消化分会委员，上海市医师协会消化分会委员兼秘书长。

▪获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖1项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项。

▪《J ClinTranslation Hepatol》、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，《临床肝胆病杂志》常务编委、《J Dig Dis》、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委。

▪主编7部专著，参编30多部专著，发表论文300多篇，其中SCI收录论文110多篇。

▪主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题6项。

本文由肝胆相照特约编辑-首都医科大学附属北京佑安医院汤珊撰写