利伐沙班关键中间体的合成工艺研究—化学制药工艺学34

在近几年以来，作为第一个新型的没有负面效果的口服抗凝药物，利伐沙班于2009年投放到中国,而专利期却已于2020年12月正式终止。因此，对于利伐沙班的合成及其工艺改进蕴含着巨大的潜在价值，研究者对于其关注越来越多。

4-( 4-氨基苯基) -3-吗啉酮是合成利伐沙班的重要中间体，在现已报道的多种合成路线中均有所涉及，制备该中间体的关键步骤是构建吗啉酮环。但目前文献所报道的合成方法，都存在原料贵，使用有毒溶剂，后处理复杂，安全问题，产率低等一种或者几种问题，不适合进行工业化大生产。因此，寻找一条原料成本低、反应条件温和、后处理简单且产率高的合成路线，对于其工业化生产具有重要的现实价值和意义。

本文要点：

（1）本论文建立了一条新型、绿色、高效且易于工业化生产的利伐沙班关键中间体N-4-氨基苯基吗啉酮的合成工艺：该路线收率较高（总收率86.5%），所用试剂廉价易得，后处理方便，反应安全，操作简便，具备很高的工业应用价值。

（2）氧化反应工艺往往具有成本高、污染高的特点，本论文建立的氧化体系以酸作催化剂，亚氯酸钠做单一氧化剂，实现了环状叔胺成为环状酰胺的氧化。

（3）氧化反应环境的pH是维持氧化反应顺利进行的最关键要素之一。氧化反应须在酸性条件下进行，pH越低反应速度越快，但选择性越差，所以弱酸性是该反应最适宜的pH条件。

（4）在制备底物对硝基苯基吗啉时，我们通过加入过量吗啉替代溶剂，做到无溶剂反应。该制备方法不仅避免了高毒难处理的DMSO的使用，还降低了碱的用量，且后处理后吗啉可回收再次利用，因此大大提高了工业应用价值。

该论文已发表Org. Process Res. Dev.上，通讯作者为华东理工大学药学院教师褚长虎，作者为华东理工大学药学院教师刘朝阳与其带领的由俞涛、杨天诺、孙灏舟、秦诚组成的本科生创新团队。Chaoyang Liu, Tao Yu, Tiannuo Yang, Haozhou Sun,Cheng Qin, Qiang Jia,* and Changhu Chu* Facile Preparation of 4‑(4-Nitrophenyl)morpholin-3-one via the Acid-CatalyzedSelective Oxidation of 4‑(4-Nitrophenyl)morpholine by Sodium Chlorite as theSole Oxidant. Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 11, 2633–2638

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00299