【Nature综述】目前脑转移瘤的治疗方法（1）：流行病学、临床表现、诊断预后、基因组学

《Nature Review. Clinical Oncology》杂志 2020年2月 20日刊载美国Cleveland Clinic的Suh JH , Kotecha R , Chao ST等撰写的综述《目前脑转移瘤管理方法。Current approaches to the management of brain metastases.》 ⁽doi: 10.1038/s41571-019-0320-3. ）。

脑转移瘤是一种非常常见的癌症表现形式，由于其与不良的临床结果有着一致的联系，因此历来被认为是一种单一的疾病实体。幸运的是，我们对脑转移瘤的生物学和分子基础的理解有了很大的进步，产生了更精细的预后模型（more sophisticated prognostic models）和多种与患者相关和疾病特异性治疗模式（disease-specific treatment paradigms）。此外，治疗设备已从全脑放射治疗和外科手术扩展到包括立体定向放射外科、靶向治疗和免疫治疗，这些治疗通常是序贯使用（sequentially）或联合使用。神经影像学的进展为在早期癌症诊断时准确筛查颅内病变、在治疗期间精确定位、以及通过合并功能成像帮助鉴别治疗效果和疾病进展提供了新的的契机。考虑到脑转移瘤患者可采用的众多治疗选择，强烈建议采用多学科方法来个体化治疗每个患者，以努力提高治疗比（the therapeutic ratio）。考虑到目前在脑转移瘤患者可采用的最佳序贯治疗方案（the optimal sequencing of the available）和扩大治疗方案（expanding treatment options）方面仍然存有的争议（the ongoing controversies），开展临床试验（enrolment in clinical trials）对增进我们对这一复杂和常见疾病的了解至关重要。在这篇综述中，我们描述了诊断的关键特征，风险分层和在治疗和管理脑转移瘤患者的现代范式（modern paradigms），并提供了对未来研究方向的推测。

要点

●许多与患者相关和与疾病相关的预后标准已经将分子谱纳入分类模式，在诊断脑转移瘤后对患者的预后评估时应予以考虑。

●脑转移瘤的基因组分析已经获得了关于潜在可操作的基因组改变的重要信息，这些改变可能在原发性肿瘤或颅外转移瘤中检测不到。

●不断发展的放射治疗技术，如海马保护性全脑放射治疗(WBRT)，减轻了治疗后神经认知功能下降的风险。

●立体定向放射外科(SRS)治疗是目前治疗局限性或多发性脑转移瘤的主要方法，当其与某些免疫治疗药物或靶向治疗相结合可能产生协同效应。

●对于接受脑转移瘤切除术的患者，术后的立体定向放射外科（SRS）治疗是全脑放疗（WBRT）的替代方案，可以降低神经认知功能下降的风险；然而，术前立体定向放射外科（SRS）治疗可能更有利于降低放射性坏死和软脑膜病变的风险。

●针对非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者的靶向治疗和免疫治疗的发展，极大地改变了脑转移瘤患者的治疗。

过去，脑转移瘤被认为是一种单一的疾病实体，结果总是令人沮丧（uniformly dismal），常常导致在临床管理上采取虚无主义的方法。然而,在过去的40年里，神经影像学、神经外科、放射肿瘤学,内科肿瘤学和支持性护理领域的进步，在对转移瘤的早期检测,更好的局部和(包括调节免疫系统的治疗等)全市系统性治疗,设计创新策略以减缓潜在的并发症等所有以上方面，改善了脑转移患者的生存和生活质量(QOL)的结果。考虑到脑转移患者及其肿瘤特征的显著异质性，以及支持不同治疗方法的不断发展的证据，脑转移瘤的治疗管理常常是复杂的和有争议的，因此应该以多学科的方式来处理。可供选择的治疗方案过多（plethora），支持每种治疗的证据水平参差不齐，给医生造成了有关最佳治疗方法的难题（conundrum），而医生会强烈主张采用几种特定治疗方法中的一种。为了解决这种不确定性，目前正在进行若干旨在确定最佳治疗策略的临床试验。在这篇综述中，我们对脑转移瘤患者的临床管理进行概述，重点介绍过去30年在预测（prognostication）、基因组学、手术、全脑放疗(WBRT)、立体定向放射外科(SRS)、靶向治疗、免疫治疗和神经影像学方面的最新进展。

流行病学及临床表现

近30%的实体肿瘤患者回出现脑转移瘤，但尚不清楚确切的发生率，而鉴于许多癌症患者的生存期越来越长、预后越来越好、使用了监测影像技术、人口老龄化以及肿瘤学者的认识水平提高，脑转移瘤的确切发生率正在上升。来自尸检队列的数据表明，在某些原发性癌症患者中，脑转移瘤的真实发生率较高。肺癌、乳腺癌和皮肤癌(黑色素瘤)最常发生出现脑转移瘤，占患者的67%-80%。根据“监测、流行病学和最终结果(SEER)”项目的数据，在诊断时，小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)患者的脑转移瘤率最高，而黑色素瘤患者出现脑转移瘤的风险最高。相比之下，前列腺癌、头颈癌、(非黑色素瘤)皮肤癌和食道癌很少转移到脑部。虽然脑转移瘤在儿童中很少见，但神经母细胞瘤、肉瘤、肾母细胞瘤、黑色素瘤和生殖细胞肿瘤在儿科患者中都表现出有脑转移的倾向。

磁共振扫描现在经常被作为癌症分期的一部分来进行，带来越来越多的患者在起病时发现无症状的脑转移瘤。然而，许多脑转移瘤患者会出现多种神经病学症状和体征，这表明有必要在任何疑似有脑转移瘤的患者的临床检查中包括全身系统性彻底检查和重点的神经学检查。事实上，绝大多数脑转移瘤患者存在神经认知功能障碍，其中90%的脑转移患者在接受全脑放疗（WBRT）治疗前，神经认知功能就已出现一定程度的下降。

诊断和预后

影像

对于确定脑转移瘤的诊断，影像至关重要，由于MRI在确定中枢神经系统病变的大小、数量和分布方面比CT具有更高的敏感性，因此MRI是首选的成像方式。脑转移瘤是典型的实性或环形强化病变，呈伪球形（pseudospherical shape），多见于灰白质交界处，多见于大脑半球(80%)，其次是小脑(15%)和脑干(<5%)。与其他原发性恶性肿瘤相比，由黑色素瘤、绒毛膜癌、生殖细胞癌、甲状腺癌和肾细胞癌引起的脑转移瘤更有可能是出血性的。根据涉及恶性胶质瘤患者的研究数据，手术切除中枢神经系统（CNS）病变后72小时内应进行术后MRI，以帮助区分残留的肿瘤物质和血液副产品（blood byproducts ）。对于接受SRS治疗的患者，治疗后肿瘤直径的变化可能是多变的，大约有三分之一的病变在肿瘤体积短暂增大后，通常会稳定或恢复到原来的大小。

神经肿瘤学反应评估协作组(RANO)为涉及脑转移瘤患者的试验设计提供了指南，其中强调了放射影像学反应（radiographic response ）。该协作组还制定了使用神经认知、神经病学和生活质量（QoL）结果评估脑转移瘤患者的指南。

预后分类

脑转移瘤患者的预后分类，对包括教育、临床管理和治疗选择，以及临床试验分层等患者管理等几个方面具有重要意义。这些分类模式随着时间不断演变。经过对包含1200例参加三个连续的肿瘤放射治疗组(RTOG)试验其中之一的数据的前瞻性临床试验数据库的综合分析,一项递归分区分析基于四个主要预后因素:年龄、Karnofsky一般状态状态(KPS)、控制原发性肿瘤的证据以及颅外转移瘤的状态，确立了三类有不同的生存估计的患者。尽管这些预后变量，虽然似乎有些历史，而且自2000年这一分类得到验证以来，预期生存结果有了显著改善，但这些预后变量，仍在临床实践中被使用。新出的预后分类系统为估计患者的可能生存期提供了一个初步的框架。这些系统包括放射治疗的评分指数（the Score Index for Radiosurgery）,这是为病人接受SRS的分类而开发的,因此把重要性放在脑转移瘤的数目和体积,和脑转移瘤的基本分数，KPS（一般状态评分），原发性肿瘤的控制，以及存在颅外疾病，被用来估计生存。然而，至少在一定程度上，这些系统仍在继续依赖于对原发肿瘤的控制，而原发性肿瘤是一种主观变量，通常难以持续评估。

为了建立一个更客观的预后评分系统，分级预后评估(the Graded Prognostic Assessment，GPA)来自对1960例脑转移瘤患者的数据的综合分析，这些患者分别各自在5个连续的随机RTOG试验中接受了治疗。在GPA中，四个加权因素被用来为每个患者建立一个累计评分，包括年龄、KPS、脑转移瘤的数目，以及是否存在颅外转移，现在通常被用来对患者进行分层，以纳入临床试验。鉴于对原发肿瘤类型和亚型对患者预后影响的认识日益加深，一个大型多机构数据库被开发出来，以评估来自于>4000名的脑转移瘤患者的数据，以确定疾病特异性预后因素。在这项分析中，我们调查了5种主要的癌症，包括肺癌(包括NSCLC和SCLC)、乳腺癌、胃肠道癌、肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤。这些疾病特异性GPAs (DS-GPAs)不仅强调了不同肿瘤类型患者的生存差异，也强调了考虑疾病特异性变量的重要性。例如，对于乳腺癌脑转移瘤患者，固有的(intrinsic)乳腺癌亚型(基底型、腔内A型[luminal A]、HER2过表达或腔内B型)是预后的关键决定因素。

在现代,新的不仅根据原发性肿瘤组织学也按照任何临床相关的分子改变的预后标准合并的数据(图1)。例如,除了年龄、KPS,有颅外转移，和脑转移瘤数目,将表皮生长因子受体（EGFR）突变或ALK(间变性淋巴瘤激酶）重排状态为NSCLC脑转移瘤患者的分类提供了重要的预后信息。作为一个例子,在最初的分类预后最好（best-prognostic）类的患者在7.1个月期间有一个中位数估计的总体生存期(OS), 使用GPA(分级预后评估）为11个月(GPA 3.5 - 4.0),肺癌特异性DS-GPA (DS-GPA 3.5 - 4.0)为14.8个月,现在为46.8个月(肺癌使用分子标记GPA3.5 - 4.0)34。同样，BRAF的突变状态在黑色素瘤脑转移性患者中对预后有显著影响。(如果有的话)DS-GPA和/或相关的分子更新目前被用于临床实践和试验设计。

图1五种常见实体肿瘤脑转移瘤的主要特征。根据原发肿瘤类型的脑转移瘤的流行病学、疾病特异性预后因素和分子特征，可能会有很大差异。ER:雌激素受体;KPS、Karnofsky一般状态;PR:孕激素受体。

	肺癌	乳腺癌	肾细胞癌	黑色素瘤结	直肠癌或胃肠癌
相对发生率	50%	15%	10%	9%	6%
女性：男性	1:2	-	1:1	1:2	1：1
不同年龄段脑转移瘤发生频率
脑转移瘤风险	15-20%	5%	7%	7%	2%
组织学	·腺癌 ·鳞状细胞癌 ·大细胞神经内分泌癌 ·小细胞肺癌	腺癌	透明细胞	黑色素瘤	腺癌
疾病特异性预后因素	·年龄(<50,50-60，>60) ·KPS(<70,70-80, 90-100) ·细胞外基质 (出现相比缺乏) ·脑转移数目(1,2 - 3，>3)	·年龄(<60，≥60) ·KPS(≤50,60,70-80， 90 - 100) ·亚型(基底, 腔内A,HER2, 腔内B)	·KPS (< 70,70 - 80， 90 - 100) ·脑转移数目(1,2 - 3，>3)	·KPS (< 70,70 - 80， 90 - 100) ·脑转移数目(1,2 - 3，>3)	·年龄(60，≧60) ·KPS(<80, 80，90-100) ·细胞外基质 (出现相比缺乏) ·脑转移数目(1,2,- 3，>3)
分子预后特点	·EGFR突变 ·ALK重排	·ER，PR和HER2状态	·无	·BRATV600E突变	·无

在越来越多的癌症患者被诊断为脑转移瘤和原发肿瘤亚型的异质性的背景下，更新的预后分类系统，提供现实的生存评估，对患者和临床医生的认识都是重要的。这类系统在指导临终决策、协助临床团队选择治疗方案(特别是考虑到治疗方案日益多样化)以及为临床试验设计提供可靠的分层变量数据方面尤其有价值。

脑转移瘤的基因组图谱

导致肿瘤进展的遗传事件，并播散到颅内部分(tumour progression)目前才刚刚开始被了解。新一代测序技术已经提供关键线索，将促进对使细胞从原发性肿瘤发展向脑部播散的能力的基因组变化有更好的理解。来自病人的组织样本的全基因组测序，使确认临床相关的基因改变成为可能，其中一些是使用靶向治疗中“可靶向的”，从而能改善颅内反应率和疾病控制。对这一领域的研究有了很大的发展，扩大了我们对潜在可执行的（actionable）脑转移瘤的基因改变，以及不仅与原发肿瘤不同，而且与颅外转移相关的也不同的方式的理解。例如，在基于全外显子组测序分析的中，86例脑转移瘤。与原发肿瘤和非恶性组织样本相匹配(图2)，大于半数(53%的)脑转移瘤中至少有一项可执行(actionable)的改变，而这在原发性肿瘤中没有检测到。在这些突变中，51%发生的改变与CDK4/6抑制剂的敏感性相关，43%为PI3K-AKT-mTOR抑制剂和33%的HER2和/或表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。此外，通过对取自同一个病人的多个不同的脑转移瘤的样本的比较，在解剖学上最独特的(distinct)脑转移瘤被发现几乎全部可执行的驱动因子的改变(总共7例患者的30个中的29个)；然而，颅外转移瘤并非可靠的基因替代者，而且与脑转移瘤中存在的可执行改变不一样。另一项研究涉及61例经手术切除的非小细胞肺癌脑转移瘤患者，也证实在CDK和PI3K信号通路中有与它们相匹配的原发肿瘤活检[分别为18例(P = 0.019)和25例(P = 0.037)]相比的改变。虽然这些结果没有影响临床实践的日期，它们被认为是潜在的实践变化，作为一个结果，正在推动下一代的临床试验。多种CDK4/6抑制剂被批准用于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，以及特别设计来评估脑转移瘤患者的CDK4/6抑制剂作用的试验，如II期研究探帕博西尼（palbociclib）对任何原发性实体肿瘤的脑转移瘤的患者的疗效(NCT02896335)，目前正在招募患者。此外，在小鼠乳腺癌脑转移瘤异种移植模型体内，使用泛（pan）-AKT抑制剂靶向激活PI3K-AKT-mTOR信号通路中的突变。在临床实践中，下一代测序技术正在被越来越多地使用，指导全身系统性治疗的使用；因此，如果可能，对脑转移瘤组织样本的分析，可以进一步细化治疗的选择。鉴于NTRK1-3编码的激酶抑制剂和脑转移患者的ROS1令人印象深刻的反应的比率，与那些没有脑转移瘤的病人相似，肿瘤基因组学现在能让在这些患者亚群中有戏剧性和持久性的反应。设计的国家癌症研究赞助的合作小组试验（A National Cancer Institute-sponsored cooperative group trial）旨在探讨几种靶向治疗对脑实体肿瘤转移瘤的疗效(NCT03994796)目前也正在招募中。这个创新设计的基因组引导试验（The innovative design of this genomically guided trial）包括根据在脑转移中检测到的分子改变(CDK或PI3K信号通路，或在NTRK1-3或ROS1的基因编码组件)对病人进行分层。识别具体的改变，随后用匹配的靶向治疗(或用CDK4/6抑制剂阿贝西尼[abemaciclib]，PI3K抑制剂GDC-0084，或者TRK和ROS1抑制剂恩曲替尼[entrectinib])开展治疗,只要终点结局是客观反应率（objective response rate）。

图2脑转移瘤全外显子组测序与原发肿瘤、其他脑转移瘤、颅外转移瘤相匹配。a，在约50%的未发现原发肿瘤的脑转移瘤患者，出现表达至少一种临床可执行的改变可执行的突变。b.当比较来自同一病人的多个脑转移瘤的组织样本时，发现大多数解剖上不同的脑转移瘤都有分享的可执行的驱动改变。c.当比较来自非内脏的转移瘤的组织样本和来自脑转移瘤的组织样本时，发现颅外部位不是脑转移瘤中可执行突变的可靠遗传替代物。这些观察表明，脑转移瘤与原发肿瘤和/或非内脏转移瘤的优势克隆有明显不同的系统发育起源，因此可能对不同的靶向治疗有反应。