【2019-50期】This Week in Extracellular Vesicles
本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，其中7篇提供中文摘要。第1篇文章介绍了突变型的β-catenin可以通过细胞外囊泡从供体细胞传递给受体细胞，并且激活受体细胞中的WNT信号通路；第2篇文章介绍了一种计算血液中细胞外囊泡释放和清除速率的策略，第3和第4篇都是有关细菌释放的细胞外囊泡的功能性研究报道。
1. Extracellular vesicles containing oncogenic mutant β-catenin activate Wnt signalling pathway in the recipient cells.
含有致癌突变体β-catenin的细胞外囊泡激活受体细胞中的Wnt信号通路。
[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31819794
摘要：β-catenin的突变，尤其是对其降解至关重要的残基处的突变，使其具有组成型活性。在这里，我们研究发现突变β-catenin可以通过细胞外囊泡（EV）转运并激活受体细胞中的Wnt信号通路。蛋白质组学综合分析确定了结直肠癌（CRC）细胞分泌的EV中存在β-catenin突变。后续实验确定，从LIM1215 CRC细胞释放的EVs可以刺激野生型β-catenin受体细胞中的Wnt信号通路。基于SILAC的定量蛋白质组学分析证实了突变型β-catenin转移到受体细胞核中。体内追踪植入RKO CRC细胞的小鼠中DiR标记的EV揭示了其生物分布，证实了肿瘤细胞中Wnt信号通路的激活并促进了肿瘤进展。总的来说，这项研究首次揭示了细胞外囊泡可以将突变的β-catenin转移至受体细胞并促进癌症进展。
PS：WNT信号通路的转录因子β-catenin的突变具有促进肿瘤进展的作用，这一文章发现，突变型β-catenin可以通过细胞外囊泡从供体细胞传递到受体细胞，并且可以激活受体细胞WNT信号通路的激活，这对于我们更深入和细微的了解肿瘤中的WNT通路调控具有重要意义。
2. Blood concentrations of small extracellular vesicles are determined by a balance between abundant secretion and rapid clearance.
通过大量分泌与快速清除之间的平衡来确定小细胞外囊泡的血药浓度。
[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31807238
摘要：小细胞外囊泡（sEVs）是有关多种生理过程的细胞间通讯的重要介体。为了进一步了解它们的生理作用，需要以定量的方式了解血液sEV的同源性。在这项研究中，我们提出了一种新的动力学方法，以基于血sEV浓度由sEV的分泌和清除之间的平衡来估计小鼠血浆来源的sEV（MP-sEV）的浓度。使用我们特有的敏感sEV标记技术，我们成功地分析了静脉内注射给小鼠后MP-sEV从血液中的清除率。这揭示了MP-sEV的快速消失，其半衰期约为7分钟。此外，根据药代动力学（PK）分析，目前评估的血浆sEV分泌率计算为18μg/ min。接下来，将巨噬细胞耗竭的小鼠制备为sEV清除受阻的sEV稳态破坏的模型。在巨噬细胞耗竭的小鼠中MP-sEV浓度升高，这可能反映了分泌和清除平衡的变化。此外，使用计算的清除率常数，分泌率常数和分布体积成功地模拟了巨噬细胞耗竭小鼠中MP-sEV浓度的增加，这表明我们PK方法的有效性。这些结果表明，血液sEV浓度的稳态可以通过快速分泌/清除的动力学来解释。
PS：如何计算血液中细胞外囊泡的浓度和分泌、清除速率，这是我们研究血液细胞外囊泡相关功能时需要解决的问题。这篇文章提出了一种特定的策略来评估小鼠体内细胞外囊泡的释放和清除速度，并通过消除巨噬细胞来验证了计算方法的有效性。
3. Extracellular vesicles from symbiotic vaginal lactobacilli inhibit HIV-1 infection of human tissues.
来自阴道共生乳杆菌的细胞外囊泡可抑制人体组织的HIV-1感染。
[Nat Commun] IF=11.878 PMID：31827089
摘要：由乳杆菌属（Lactobacillus spp。）主导的阴道微生物群在预防HIV-1传播中起关键作用。在这里，我们研究了是否由这些细菌释放的细胞外囊泡（EVs）介导了乳杆菌的抗HIV作用。离体人类宫颈阴道和扁桃体组织，细胞系感染HIV-1并用从健康女性阴道分离出的乳酸杆菌释放的EV进行治疗。 L.crispatus BC3和L.gasseri BC12释放的细胞外囊泡可保护离体组织和离体细胞免受HIV-1感染。这种保护作用与病毒对靶细胞的附着减少和病毒进入有关，这是由于介导病毒与细胞相互作用的Env暴露减少所致。抑制HIV-1感染与细胞外囊泡中几种蛋白质和代谢产物的存在有关。我们的发现表明，乳酸菌对HIV-1的保护作用部分地由这些共生细菌释放的细胞外囊泡介导。如果在体内得到证实，这一发现可能会导致新的策略来预防男女间性HIV-1传播。
PS：这是一篇研究菌体来源的细胞外囊泡的报道，作者研究了人阴道共生菌，这些乳杆菌属的细菌释放的细胞外囊泡对于降低HIV的感染具有一定的作用。
4. Schistosomal extracellular vesicle-enclosed miRNAs modulate host T helper cell differentiation.
血吸虫细胞外囊泡封闭的miRNA调节宿主T辅助细胞的分化。
[EMBO Rep] IF=9.383 PMID：31825165
摘要：在血吸虫感染的慢性阶段，雌性产下可育卵，触发强烈的抗寄生虫2型辅助T细胞（Th2）免疫反应。目前尚不清楚即使蠕虫生活了数年并继续产卵，这种Th2反应如何逐渐下降。在这里，我们显示曼氏血吸虫通过调节Th2特异性转录程序以抗原呈递细胞独立的方式下调Th2分化。成年的血吸虫分泌分泌miRNA的细胞外小泡，这些小泡在体外被Th细胞内化。在感染的小鼠的Peyer斑和肠系膜淋巴结分离的T辅助细胞中也发现了血吸虫miRNA。在T辅助细胞中，血吸虫miR-10靶向MAP3K7，从而下调NF-κB活性，NF-κB活性是Th2分化和功能的关键转录因子。我们的研究结果至少部分解释了血吸虫病如何降低Th2反应，并进一步揭示了寄生虫感染高发与免疫疾病（如过敏）之间的相互地理分布。此外，可以利用这种蠕虫-宿主串扰机制来开发针对人类血吸虫病和Th2相关疾病的诊断和治疗方法。
PS：血吸虫如何调控宿主免疫这是一个对于理解血吸虫病具有重要意义的问题。文章围绕这一问题，研究了血吸虫来源的细胞外囊泡对宿主免疫细胞的调控作用。
5.Exosome-mediated siRNA delivery to suppress postoperative breast cancer metastasis.
外泌体介导的siRNA传递抑制术后乳腺癌转移。
[J Control Release] IF=7.901 PMID：31830541
摘要：手术后三阴性乳腺癌（TNBC）的高复发和转移是乳腺癌相关死亡的主要原因。转移前的生态位（PMN）是靶器官中有利于原发肿瘤转移的环境。在本文中，我们从自体乳腺癌细胞中鉴定出了具有有效的肺靶向能力的外泌体。基于此，我们开发了仿生纳米颗粒（阳离子牛血清白蛋白（CBSA）缀合的siS100A4和外泌体膜包被的纳米颗粒CBSA / siS100A4 @ Exosome），以改善药物向肺PMN的递送。 CBSA / siS100A4 @ Exosome自组装纳米颗粒形成约200nm的均匀大小，保护siRNA免受降解，并显示出优异的生物相容性。进一步的体内研究表明，与CBSA / siS100A4 @脂质体相比，CBSA / siS100A4 @ Exosome对肺具有更高的亲和力，并且表现出显着的基因沉默效应，该效应显着抑制了恶性乳腺癌细胞的生长。综上所述，这些结果表明CBSA / siS100A4 @ Exosome自组装纳米颗粒是抑制术后乳腺癌转移的一种有前途的策略。
PS：文章介绍了利用乳腺癌细胞来源的细胞外囊泡对siRNA药物进行靶向递送，这一策略取得了一定的成功。
6.Extracellular vesicles in urological malignancies: an update.
泌尿系统恶性肿瘤中的细胞外囊泡：最新进展。
[Nat Rev Urol] IF=9.333 PMID：31827264
摘要：细胞外囊泡（EVs）在局部肿瘤进展，转移性扩散以及膀胱癌，肾癌和前列腺癌的耐药性出现中具有重要的功能作用。因此，细胞外囊泡可能是这些恶性肿瘤的诊断，预后和预测性生物标志物。几乎所有包装在细胞外囊泡中的生物分子（包括DNA，mRNA，microRNA，长非编码RNA，蛋白质和脂质）都已作为血液和尿液样本中的生物标记物进行了测试。结果非常不均一，但是已经鉴定出有希望的生物标志物候选物。由于缺乏国际共识，细胞外囊泡的分离，表征和内容分析方法不同。因此，不同研究结果之间的比较具有挑战性。此外，很少有研究进行独立队列或前瞻性试验中潜在生物标志物的验证。建立细胞外囊泡衍生生物标记物的未来工作需要充分解决这些问题。此外，诸如质谱法和基于芯片的方法等新兴技术可以识别与癌症相关的细胞外囊泡特有的表面标记，并可以从血液和尿液细胞外囊泡中进行特定分离，这可能会改善其作为生物标记的性能。此外，细胞外囊泡可被用作精确而有效的抗癌治疗的治疗药物输送工具。
PS：泌尿系统来源的细胞外囊泡在生物标志物相关研究中应用较为广泛，目前也有多家公司在从事相关的研发工作，但是目前这一领域的研究结果还存在很大的不确定性，缺少统一的纯化鉴定和分析标准，这篇综述文章总结了目前的研究进展，并且对目前面临的主要问题进行了讨论。
7.HAS3-induced extracellular vesicles from melanoma cells stimulate IHH mediated c-Myc upregulation via the hedgehog signaling pathway in target cells.
来自黑素瘤细胞的HAS3诱导的细胞外囊泡通过靶细胞中的Hedgehog信号通路刺激IHH介导的c-Myc上调。
[Cell Mol Life Sci] IF=7.014 PMID：31820036
摘要：细胞间通讯是所有多细胞系统生存和维持的基础，而通讯通路的失调则可能推动癌症的发展。细胞外囊泡（EVs）是细胞间通信的介质，可调节参与肿瘤进展的各种细胞过程。特定质膜酶透明质酸合酶3（HAS3）的过表达是可导致EV脱落的因素之一。 HAS3，尤其是其产品透明质酸（HA），由细胞外囊泡携带，并且已知与癌细胞的致癌特性有关。为了阐明癌性，HAS3诱导的EV对靶细胞的特异性作用，用源自表达GFP-HAS3的转移性黑色素瘤细胞的EV处理正常人角质形成细胞和黑色素瘤细胞。我们发现，HA受体CD44参与了EV与靶细胞结合的调节。此外，GFP-HAS3阳性细胞外囊泡诱导HA分泌，增殖和侵袭靶细胞。我们的结果表明，HAS3-EVs含有更多的IHH，从而激活靶细胞的Hedgehog信号级联反应并导致c-Myc的激活和对claspin表达的调节。 HAS3-EV中IHH的这种信号传导导致细胞增殖增加。 Claspin免疫染色与人类皮肤黑素细胞病变中的HA含量相关，支持我们的体外研究结果，并提示claspin表达与HA合成之间存在相互调节。这项研究首次表明，源自HAS3过表达细胞的EV携带有丝分裂信号，该信号在靶细胞中诱导增殖和上皮向间充质转化。该研究还确定了由携带HA和IHH的EV介导的黑色素瘤中Hedgehog信号通路与HA代谢之间的新型反馈调控。
PS：诸如CD44等受体的配体通常是游离形式的分子，这篇研究报道则揭示了细胞外囊泡携带的特定表面蛋白通过与相关受体发生相互作用，激活下游信号通路的作用机制。
8.Real-time assay for exosome membrane fusion with an artificial lipid membrane based on enhancement of gramicidin Achannel conductance.
基于增强的短杆菌肽A通道电导，实时检测外泌体膜与人工脂质膜融合的过程。
[Biosens Bioelectron] IF=9.518 PMID：31818753
PS：评估细胞外囊泡特性的文章，主要分析了细胞外囊泡与质膜融合的过程，计算了融合速率。
9. Interleukin-10 Deficiency Alters Endothelial Progenitor Cell -Derived Exosome Reparative Effect on Myocardia lRepair via Integrin-Linked Kinase Enrichment.IL-10
缺乏/炎症通过ILK富集抑制内皮祖细胞外泌体的心肌修复作用。
[Circ Res] IF=15.862 PMID：31815595
PS：这篇文章主要介绍了IL-10对内皮祖细胞来源外泌体促进心肌修复的影响。更多内容请关注往期推文：Circ Res：IL-10缺乏/炎症通过ILK富集抑制内皮祖细胞外泌体的心肌修复作用
10.Tumorigenesis, diagnosis, and therapeutic potential of exosomes in liver cancer.
外泌体在肝癌中的肿瘤发生，诊断和治疗潜力。
[J Hematol Oncol] IF=8.731 PMID：31815633
PS：国内从事肝癌研究的朋友还是很多的，这篇综述文章主要汇总了肝癌领域在肿瘤发生、疾病诊断和治疗方面细胞外囊泡的相关研究报道。
11.Tetraspanin CD82 interaction with cholesterol promotes extracellular vesicle-mediated release of ezrin to inhibit tumour cell movement.
四次跨膜蛋白CD82与胆固醇的相互作用促进细胞外囊泡介导的ezrin释放，从而抑制肿瘤细胞的运动。
[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31807237
PS：这篇文章报道了CD82与胆固醇相互作用，从而影响细胞外囊泡的释放过程。感兴趣的朋友可以适当关注一下。
12.Passion fruit-like exosome-PMA/Au-BSA@Ce6 nanovehicles for real-time fluorescence imaging and enhanced targeted photo dynamic therapy with deep penetration and superior retention behavior in tumor.
百香果状外泌体-PMA / Au-BSA @ Ce6纳米载体，用于实时荧光成像和增强的靶向光动力疗法，具有深层穿透力和在肿瘤中的出色驻留能力。[Biomaterials] IF=10.273 PMID：31806405
PS：对外泌体进行表面修饰，改善外泌体靶向和靶器官停留时间的策略研究报道。
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