热点解读：病毒能否诱发阿尔茨海默病？
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阿尔茨海默病(AD)与病毒，细菌，真菌等传染性因素的相关性研究非常多，但该领域却一直被排斥在主流研究领域之外。这其中的原因是多方面的。
早在六十多年前 Sjogrend 等人就推测微生物与AD的病理过程相关。在这之后也有数百项研究发现AD与各种细菌，病毒，真菌等微生物感染具有相关性。至于病毒的相关性研究也非常多。
1997年曼彻斯特大学的 Itzhaki 及其同事发现脑内的HSV-1是AD的一个相关性很强的风险因素，而且科研人员也在淀粉蛋白斑块中找到了HSV-1。而且在2014年，Lövheim 及其同事发现AD患者的脑内抗HSV-1抗体的水平更高。之后科研人员又发现AD患者的脑内含有更多的HHV-6。
除了这些病毒，科研人员也发现过 Epstein-Barr，巨细胞病毒等其他病毒与AD的相关性。
但该领域的研究也存在一个比较大的问题，因为相关性并不等于因果关系。也就是说即使发现了这些病毒与AD具有相关性，我们也很难解释到底是这些病毒/细菌/真菌导致了AD，还是AD使这些病人更容易感染这些病毒。
另一个问题在于很多病毒感染其实存在很广泛，比如到70岁的时候大概90%的人会感染HSV-1，而且到三岁的时候几乎每个人都会感染HHV-6。而AD的发病率以及发病时间与之存在较大差异。
除此之外，其实该领域也缺乏比较深入的研究，比如关于具体机制的研究比较少。因此尽管该领域的研究非常多，但整个AD学界对该领域一直不太重视。
所以前几天看朋友圈有人转关于这篇刚发表在 Neuron 上的论文 [1] 的相关报道的时候，我的第一反应是国内外的媒体又开始对论文进行过度解读了。但实际上这篇文章比我想象的要重要的多。
文章解读
虽然这篇文章没有直接证明AD与传染性因素的直接因果关系，但却比以往的研究更进一步。
这篇文章的特别之处在于最初作者并没有刻意去寻找脑内的病毒 (至少从论文的行文逻辑上看是这样的) 。作者分析了622位死亡时患有AD的病人，以及322位健康人的大脑。
他们首先分析了健康人与那些在去世前未出现认知功能障碍的 preclinical AD 病人的脑内基因活性，分析了类似内嗅皮层以及海马体这样的容易遭受神经元损伤区域的基因表达差异。希望通过这两组样本的对比来寻找那些可能参与疾病过程的基因。
之后他们鉴别出了这其中的关键驱动基因，而这些基因正是与AD相关性非常高的基因，比如APP，PICALM, 以及ABCA1。但是更为重要的是，他们发现这些关键基因存在一系列共有的启动子，这些启动子均具有C2H2锌指蛋白转录因子的结合序列。
而这些C2H2-TF与病毒生物学高度相关，比如C2H2-TF SP1能够结合 Epstein-Barr 病毒蛋白，调控HIV基因的转录，促进人cytomegalovirus的复制。
但接下来的问题是，病毒是否能够驱动AD相关调节网络？而且到底是一种特定病毒，几种病毒，还是所有病毒都能够导致这种效应？也就是说是不是只要是病毒感染都能够引发这种反应？
为了弄清楚这一问题，科研人员开始寻找AD与病毒RNA和DNA的相关性。而他们发现 HHV-6A 以及 HHV-7 更倾向于出现在前额叶皮层以及颞上回。但需要注意的是这一相关性并不是在所有的样本分析中都存在，比如来自Memory and Aging Project at Rush 的AD样本以及对照组样本中就没有发现病毒载量的差异。
但是这些病毒在脑中能够产生什么作用呢？接下来研究人员通过病毒数量性状基因座分析来研究宿主基因与病毒丰度的相关性。他们发现了 HHV-6A 与多种基因的相关性，而这其中的很多基因与免疫系统功能相关。接下来他们比对了前额叶皮质，颞上回，海马旁回，以及额下回四个区域的病毒丰度与宿主基因的相关性，他们发现HSV-1, HSV-2,以及 HHV-6A 这三种病毒均能够调控这几个区域的宿主基因。
而在这些被调控的基因中，最常见的基因包括编码BACE1，Fyn kinase 以及 PPAR-γ的基因，这些基因都已被发现与AD的病理过程高度相关。而对于HHV-6A，其调控的基因还包括其他一些与淀粉蛋白相关的基因，比如presenilin 1, clusterin, Bin1, 以及 PICALM。
HHV-6A能够调控AD相关基因
最后研究人员通过转录组测序发现，病毒与神经元缺失相关，而且这一相关性与编码具有神经保护作用的miR-155的基因抑制有关。而且敲除miR-155基因的APP/PS1小鼠形成的淀粉蛋白斑块更大，这也提示病毒可能会直接影响淀粉蛋白斑块的形成。
意义
其实可以很明显的看到，这项研究仍然没有回答病毒是否是导致AD的元凶，因此一些媒体报道中关于该项研究找到了AD的元凶的说法是不准确的。
但无论病毒/细菌/真菌是否是导致AD的元凶，通过该研究也可以很明显的看出，感染性因素与AD的病理过程高度相关。到底这些因素是否直接导致AD，还是加速AD病理过程的一个因素还需要等待后续的研究。
而且很明显这些传染性因素并不会参与所有AD患者的病理过程。可以拿我比较熟悉的癌症来举例。癌症的风险因素非常多，比如抽烟、饮酒、HPV等病毒感染、辐射、接触某些化学物质，以及携带诸如BRAC等基因突变，都有可能增加正常细胞癌变的风险，导致肿瘤的形成。
而AD也同样可能会存在多种风险因素，比如家族遗传 (FAD)，比如以上研究中的感染性因素，都有可能影响AD的病理过程，甚至直接导致AD的形成。
而且我也不觉得这项研究能够否定淀粉蛋白假说，甚至可以说该项研究中关于miR-155的研究也一定程度上肯定了淀粉蛋白假说。其实在很早之前科研人员就怀疑beta淀粉蛋白具有抗微生物作用。这一系列的调控过程是否是为了提高淀粉蛋白水平来对抗病毒感染，现在也不太清楚。关于淀粉蛋白假说以及其他理论可参见之前的两篇文章：阿尔茨海默病的谜团 ，阿尔茨海默病的新药研发困局。
但毫无疑问，在无数的AD药物临床试验接连失败之后，该项研究确实能够为AD的早期干预提供新的思路。
参考文献
1. Neuron 99, 1–19 July 11, 2018.
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