吕建林教授解惑：什么是结石相关SLC3A1

吕教授好，经常听您讲结石与基因的关系，但不是很能明白，主要不明白的有（1）您讲胱氨酸尿表型特征时，常提及SLC3A1及SLC7A9两个突变。不明白SLC3A1中文的意思。（2）能不能简单说一些与SLC基因相关的结石病。谢谢！

简要回答：

张老师好，这个问题提的很好，十几年前，我开始接触结石与基因相关性研究时，关于两者之间的关系也是一头雾水。后来我的几项科研做的是这一方面的科题，才逐渐有所明白。国内也很少有泌尿外科医生在这一方面做研究。但我还是在这一方面做了一些相关研究，就我所了解给你一些解答>

一、解释一下什么是SLC3A1

明白SLC3A1首先要明白什么是SLC,溶质载体，也称为SLC，负责细胞膜上的几种物质，包括氨基酸、核苷酸、糖、无机离子和药物的吸收和运输。已有近100种运输氨基酸的人类SLC被提出; 其中60%被证实运输氨基酸，而其余与系统发育上已知的氨基酸转运蛋白密切相关。作为典型的跨膜蛋白，SLC含有通过亲水性细胞内和细胞外相互连接的许多疏水性跨膜α螺旋。根据SLC的种类不同，这些转运蛋白作为单体或专性同源寡聚体或异源寡聚体起作用。SLC的多数成员位于细胞膜，但是一些成员位于线粒体(最著名的一个是SLC25家族)或其他细胞内的细胞器。

SLC命名系统

SLC成员个体的命名采取以下格式:

SLCnXm:

SLC是根名称(溶质载体)

n(为整数，1-47)表示家族

X=A,B,C,…表示亚科

m 为一个整数表示一个单独的家族成员

SLC3A1是指溶质载体家族3成员1(SLC12A3)基因，是胱氨酸尿表型特征之一。

在构成人类基因组所有蛋白质中约27%的膜蛋白中，溶质载体（SLC）家族是人类中第二大膜蛋白家族，由分为52个家族的超过400种分类的蛋白质组成。

二、解释一下有某些遗传缺陷的个体会表现出易患尿石病的倾向

有某些遗传缺陷或者疾病的个体会表现出易患尿石病的倾向，这就是对尿石病的遗传易感性。与尿石病有关的遗传性疾病见表2-5。

多基因遗传，已经被认为是家族性草酸钙结石发病的因素。例如，维生素D受体基因（VDR）的多态性可能与高钙尿症和结石形成有关。钙敏感受体基因（CaSR）的功能突变增加了高钙尿症的风险。然而单基因遗传被认为是儿童结石发病的主要因素。尽管，已经阐明了一些基因因素与一些罕见的尿路结石有关，但关于与结石形成的基因因素的理解尚有限。

与尿石病有关的遗传性疾病

疾病名称	染色体遗传形式
原发性高草酸尿症	常染色体隐性遗传
黄嘌呤尿症	常染色体隐性遗传
2，8二羟腺嘌呤尿症	常染色体隐性遗传
胱氨酸尿症	常染色体隐性遗传
肾小管酸中毒	常染色体隐性遗传
家族性低尿酸血症	常染色体隐性遗传
儿童型多囊肾	常染色体隐性遗传
儿童型肾髓质囊性病	常染色体隐性遗传
家族性高钙血症	常染色体显性遗传
尿酸盐结石	常染色体显性遗传
先天性肾盂积水	常染色体显性遗传
成人多囊肾	常染色体显性遗传

目前已报道32种基因可导致结石形成并引发相应的结石病伴/不伴肾钙质沉着。每种基因的基因型或突变方式不同，患者的临床症状表现也会有差异，基因长段缺失、密码子提前终止等可造成蛋白功能严重异常或功能缺失，单核苷酸多态性可表现为杂合或纯合突变，通常对蛋白功能影响相对要小。致病基因中70%为常染色体隐性遗传，17%为常染色体显性遗传伴不同外显率，其余的基因为常隐和常显两种遗传方式或X染色体性连锁遗传。例如SLC7A9、SLC34A1、SLC34A3、SLC2A9、SLC22A12和SLC4A1表现为常隐和常显两种遗传方式。多数临床症状较重的疾病通常表现为隐性遗传方式，如Batter综合征、Lowe综合征、Dent病、家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症和远曲小管酸中毒伴神经性耳聋病，症状较轻者通常与显性基因变异有关。

最常见的儿童单基因肾结石病为胱氨酸尿症1型和2型；原发性高草酸尿症1型、2型和3型；Dent病1型和2型；Bartter1型、2型、3型和5型；腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症(APRT)；家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症(FHHNC)；次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖激酶缺乏症 (HPRT)等；特发性高钙尿症；肾小管酸中毒等等。不同的单基因病受到不同的致病基因作用，其结石形成的机制不同，其中一部分基因位于肾小管内，基因突变后影响了肾内的蛋白功能，例如SLC34A1、SLC34A3 、SLC9A3R1主要编码肾内的转运蛋白， CLCN5影响氯离子通道蛋白，CLCN16/ CLCN19影响紧密连接蛋白功能；一些肾外基因突变后同样可以引发结石病，例如AGXT、GRHPR和HOGA1基因影响肝脏代谢酶的功能，这三种基因突变后分别导致吡哆醛/吡哆醇依赖的肝脏特异AGT（丙氨酸-乙醛酸转氨酶）、乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶和肝脏特异性线粒体酶4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶功能异常或缺失，从而体内乙醛酸代谢异常，血液中草酸浓度升高，尿液中草酸排泄增加，引起反复肾脏结石和肾钙质沉着，并引起肾功能不全或衰竭。

    现在研究较多的是可溶性载体转运蛋白(钠磷协同转运蛋白)---SLC34A基因 。SLC34A基因位于染色体5q35上，其中SLC34A1、SLC34A3分别编码表达于近端肾小管顶端刷状缘的磷酸转运体---NaPiⅡa、NaPiⅡc，介导着磷酸钠的重吸收[43]。其失活突变是常染色体隐性遗传性疾病---遗传性低磷性佝偻病伴高钙尿症（HHRH）的病因，突变后尿磷排泄增加导致低磷血症，继发1,25-(OH)2-D3升高，进而增加肠道钙吸收，最终导致机体钙超载，引发尿钙增加、肾结石等一系列症状。因为症状与IIH类似，所以该基因变异导致的疾病也被称为IIH 2型。Wagner团队的研究表明SLC34A1和SLC34A3的基因突变可致更高的患肾结石病的风险[43]。一项产前超声提示肾高回声、产后超声随访提示肾钙质沉着症并伴有高钙尿症的婴幼儿基因测序显示SLC34A1基因存在双等位致病变异。最新研究还发现，即使在杂合子SLC34A3单基因突变携带者中，肾结石的罹患风险也会显著增加。位于SLC34A1上游的rs11746443单核苷酸多态性可以影响肾功能，在日本人群中该基因是肾结石新的突变位点，但是该位点与中国汉族人群尿路结石风险无相关性]，这表明了除遗传外,可能还存在其他影响该疾病临床特征因素。

另外，胱氨酸尿表型特征 主要为A型存在SLC3A1两个突变，B存在SLC7A9两个突变。