【综述】立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤:肿瘤控制概率分析和推荐报告标准

《International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics》杂志 2020年12月26日在线发表美国、加拿大的Scott G Soltys, Michael T Milano, Jinyu Xue,等十四位放射肿瘤学、物理师和神经外科医生联合撰写的综述《立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤:肿瘤控制概率分析和推荐报告标准。Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannomas: Tumor Control Probability Analyses and Recommended Reporting Standards》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.11.019. ）。

目的探讨单次分割立体定向放射外科治疗( single-fraction stereotactic radiosurgery，SRS)或以2到5次分割进行的大分割立体定向放射治疗(hypofractionated SRS，fSRS)后前庭神经鞘瘤的肿瘤控制概率(the tumor control probability，TCP)。方法和材料那些(在1993-2017年间被PubMed索引的)包含与局部肿瘤控制相关的SRS/fSRS剂量学细节（dosimetric details）的研究有资格进行数据提取（ were eligible for data extraction）。对5年的肿瘤控制率(如果5年数据不存在，则为3年)进行了比较。Poisson 模型 （modeling）评估每次分割为2 Gy的每等效剂量（per equivalent dose）(EQD2)和1、3和5次分割的TCP。结果数据取自35篇文献，共5162例患者。TCP建模受到以下限制:在单次分割中缺乏<11 Gy的可分析数据，“肿瘤控制”定义的多样性，以及在剂量>12 Gy的TCP中没有显著增加。使用基于线性二次的剂量转换，评估到的3至5年的 TCP，在EQD2（每次分割为2 Gy的每等效剂量）为25 Gy时为95%，分别对应1-、3-和5-次分割剂量为13.8 Gy、19.2 Gy和21.5 Gy。单次分割剂量为10Gy、11Gy、12Gy和13Gy的预测TCP分别为85.0%、88.4%、91.2%和93.5%。对于fSRS（大分割立体定向放射外科）,3次分割 18 Gy (EQD2为23.0 Gy)和5次分割25 Gy (EQD2为30.2 Gy)对应的TCP分别为93.6%和97.2%。总体而言，剂量学报告的质量较差;提出了建议的报告指南。结论目前典型的SRS剂量为 1次分割12 Gy, 3次分割18 Gy , 5次分割25 Gy  , 3至 5年的TCP超过91%。为了改进汇总数据分析以优化前庭神经鞘瘤患者的治疗结果，未来的SRS报告应该包括完整的剂量学细节（complete dosimetric details），定义良好的肿瘤控制（well-defined tumor control）和毒性终点（toxicity endpoints）。临床意义前庭神经鞘瘤(VS)(通常被称为听神经瘤),是来源于(颅神经VIII)前庭蜗神经的前庭部分髓鞘的(the myelin sheath of the vestibular portion of the vestibulocochlear nerve雪旺细胞(Schwann cells)的良性肿瘤。大约每百万人口中被诊断出有20例患者,随着近几十年来由于更偶然发现VS，发病率在上升。超过90%的VS在诊断时是散发性的,单侧的肿瘤，双侧肿瘤与神经纤维瘤病2型(NF2)相关。VS的常见症状包括步态不平衡和眩晕，以及因颅神经VIII耳蜗支受压引起的听觉损失和耳鸣。而由于压迫颅神经V引起的面部麻木或疼痛则较少发生。虽然面神经(颅神经VII)在内耳道内紧邻肿瘤，但初次表现时很少见到面肌无力（facial weakness）或患侧面肌痉挛（hemi-facial spasm）。在作出治疗决定时，必须考虑这些肿瘤相对于颅神经(V、VII、VIII)、耳蜗和脑干等关键结构的位置。治疗选项包括连续成像和电测听观察、手术、常规分割或大分割放射治疗或立体定向放射外科(SRS)。尽管，一些VS可能不会发生随着时间的推移进展，但在没有肿瘤生长的情况下，听力也会下降。中位生长速率通常为每年2毫米，尽管目前还不清楚大小和生长速率如何影响症状的进展和严重程度。例如，听力损失可能是非常小的肿瘤的表现症状，而其他VS在诊断前可能会变得很大。脑干受压引起的脑积水可发生于对脑室施加肿块占位效应和压迫的大肿瘤中。从历史上看，在19世纪末神经外科技术出现之前，这些肿瘤会威胁生命。能使这些肿瘤治愈的切除术，主要是按照肿瘤的大体全切除术原则进行的，通常是以牺牲神经功能为代价的。SRS和常规的分割照射作为替代治疗出现，其治疗目的是控制肿瘤，同时尽量减少与治疗相关的并发症发生率，如听力损失和面瘫。从20世纪80年代末到90年代，SRS对VS的高的局部控制率改变了这些肿瘤的治疗范式。今天，即使是在接受手术切除的患者中，次全切除术也是可以接受的，因为可以通过放射治疗来挽救。初步报道SRS治疗VS的短期局部控制率高达98%。然而,在16 - 25 Gy这些较高剂量下，认为有效听力保留率低(20% -50%)以及面神经保留率(34%-86%)和三叉神经功能保留率(41%-85%)不利。今天,SRS的剂量已经成功地降低了(通常在一次分割，12 - 13 Gy； 3次分割,18 Gy； 或5次分割，25 - 30 Gy )，降低颅神经毒性风险,同时保持类似的局部控制率。一个关键的问题是，是否可以进一步降低SRS的剂量，以最大限度地保留听力和神经系统发病率，同时不损害预期的优秀肿瘤控制概率(TCP)率。这篇文章是美国医学物理学家协会大分割放射治疗/ SBRT生物效应工作组的临床每次分割高剂量，大分割治疗低分割效应（the High Dose per Fraction, Hypofractionated TreatmentEffects in the Clinic (HyTEC) effort of the American Association of Physicists in Medicine Working Group on Biological Effects of Hypofractionated Radiotherapy/SBRT）(HyTEC)成就的一部分。HyTEC项目的目的（The objective of the HyTEC Project）是总结发表的与肿瘤控制概率相关的剂量、体积和结果数据，以帮助指导临床实践。在此，我们系统地回顾了现有文献，探讨了肿瘤和剂量测定指标之间的关系，以及接受SRS治疗的VS患者的肿瘤控制结果。终点在定义VS患者的肿瘤控制时，一个主要的挑战是肿瘤大小稳定或退缩的典型终点（the typical endpoint of stability or regression in tumor size）是不可靠的。SRS治疗后，这些肿瘤的特征性表现为中央增强强化减弱（diminished central contrast enhancement），伴肿瘤体积增大。在SRS治疗后的6 - 18个月，通常会有74%的患者出现短暂增大，不应将其误认为肿瘤控制失败，因为肿瘤的大小可能趋于稳定(较SRS前增大)或退缩。然而，继续的、持续的生长（Continued, sustained growth）等同于肿瘤进展。另一种衡量肿瘤进展的方法是，由于肿瘤生长或为缓解与肿瘤相关的症状，需要后续的挽救性手术或放疗。这种控制措施依赖于经治医生区分SRS治疗后肿瘤肿胀与肿瘤生长的临床判断。然而，如果对肿瘤真实的生物学生长评分为SRS治疗后肿胀（true biologic growth of tumor isscored as post-SRS swelling），则为过高估计控制终点；或如果因症状恶化而需要切除生物学上得到控制的肿瘤(即肿瘤不生长)，则为过低估计控制终点。在目前的TCP分析中，我们并没有具体描述在每个审阅的文稿中所定义的肿瘤控制的差异，承认可能在不同的报告中对“控制”的定义会有所不同。体积定义的难题第VIII颅神经起源于脑干，进入内耳道(IAC)。VS可完全局限于IAC内，多在IAC外突出至桥小脑角(CPA)，或从IAC延伸至CPA。CPA成分可以靠近(adjacent)、毗邻（abut）或压迫(compress)脑干。这些肿瘤很容易在对比增强的磁共振图像和计算机断层扫描图像上识别出来。肿瘤和脑干周围的脑脊液通常用稳态梯度回波序列呈现得最好，该序列提供了薄而高分辨率的T2加权图像，对脑脊液流动伪影不敏感，有助于勾画肿瘤和正常结构。T1对比增强后的体积序列有助于靶区勾画。增强后T1和高分辨率T2加权图像应该融合到薄层定位计算机断层扫描中。只有71%被审查的文献报道了轮廓体积的完整定义，包括大体肿瘤体积(GTV)，以及使用的任何计划靶体积(PTV)的边缘扩展(表1)。一般来说，不期望组织学延伸到大体肿瘤体积以外；因此，GTV和CTV是一样的。只有29%的文章报道PTV边缘扩展（ margin）为1或2 mm；因此，对于大部分数据，我们假设GTV与PTV相同。表1审查文章的数据特征，突出报道的异质性。文章特点占35篇审查文章的百分比陈述治疗适应证51新诊断的17观察中出现进展37既往手术后9清楚界定体积：GTV（肿瘤体积）71PTV（计划靶体积）29机器：伽玛刀80射波刀11直线加速器17分割/剂量：1次分割，<12Gy31次分割，12-13Gy631次分割，>13Gy143次分割，18-21Gy65次分割，25Gy9报道扥局部控制陈述所定义的“局部复发”100局部复发通过下列来定义：放射影像学进展66症状性进展26“需要挽救性治疗”31报告的统计学分析”粗算发生率74Kaplan-Meier估计46Kaplan-Meier控制曲线显示43剂量描述：处方剂量100等剂量线89最大剂量（Dmaximum）91最小剂量（Dminimum)31适形性指数26异质性指数11DVH（剂量体积直方图）0

对结果数据的审查在PubMed识别1993 - 2013年发表的文章(检索标准见表E1)。根据美国神经外科医师协会/神经外科医师大会/美国放射肿瘤学学会共识报告（the American Association of Neurological Surgeons/Congress of Neurological Surgeons/American Society for Radiation Oncology consensus report）,SRS被定义为1到5次分割。我们将1次分割作为“SRS”，将2到5次分割作为大分割SRS (fSRS)。接受超过5次分割(分割立体定向放射治疗)的患者不包括在本综述中。我们还排除了伴有VS的其他良性肿瘤(如脑膜瘤)的分组研究。选择了包含SRS或fSRS剂量测定和适合TCP分析的肿瘤控制信息的报告，如下所示。对于有多个发表文章的研究系列，除非有包括较高剂量的方案或对TCP建模有用的其他亚组分析早期的报告，将对他们的经验的最新更新包括在内。尽管在我们的数据提取之后，已经发表了其他关于VS的SRS的系统综述，但他们强调局部控制的结果，而不是局部控制的剂量相关性，也不是TCP建模。表E2显示了文献中与剂量和分割相关的局部控制率，表1总结了报告的数据特征的范围。这些率也显示在图1a中。x轴给出了基于α/β = 12.4 Gy线性二次(LQ)模型的转换比例尺（conversion scales）(见数学和生物模型部分进一步说明)，以方便不同分割方案的比较。在89%的回顾性研究中，3 - 5年肿瘤控制率大于90% - 95%，只有4项通常较小的研究，控制率为80% - 90%。表E2的最后一行描述了每篇综述文章中所使用的肿瘤控制的定义。只有46%的文章提供了肿瘤控制的Kaplan-Meier评估；若空缺，则认为肿瘤控制是中位随访时间的肿瘤粗发生率（be the crude incidence of control at the median follow-up time）。很少有超过10年的随访报告，突显需要较长期的数据来证实SRS治疗VS后肿瘤控制的持久性。表E2中的“总剂量”是指为覆盖GTV而处方的中位物理剂量。这种有限的文献观点是必要的，因为许多文章甚至没有报告总结的剂量分布指标（dose distribution metrics），如处方等剂量线或适形性指数(指，处方剂量体积与GTV或如果有定义的，PTV的比率。）值得注意的是，在2013年最初的文献检索中，只有1篇文章包含在1个分割中低于相当于12 Gy的处方剂量的结果数据。为了扩大所分析的剂量范围，后续只包括含有较低剂量数据的发表的文章(例如，1次分割11 Gy,或5次分割20 Gy)。我们的文献综述发现，在肿瘤控制结果中，没有数据显示1次分割中小于相当于11Gy的剂量，因此任何低于这个剂量的建模都是外推的，且潜在误差范围很大。影响结果的因素在所有研究中，回顾的数据集在靶区勾画、剂量处方和肿瘤控制的定义方面存在很大的异质性。遵循结果报告标准部分（the Reporting Standards for Outcomes section）和本报告表2中建议的报告标准的出版物将有助于临床医生更好地理解这些因素对结果的影响，并在设计未来的治疗方案时考虑到这些因素。表2未来前庭神经鞘瘤报告的推荐标准。报告的组成报告的可能样本研究特点回顾性，前瞻性单中心或多中心新的分析或先前报道的更新治疗过的患者的数据范围患者特点年龄性别神经纤维瘤病2型（是/否）既往治疗史治疗适应证若无既往治疗史：观察中生长（%）观察中听力下降（%)最初诊断时的预防性治疗最初诊断到SRS治疗时的时间若既往接受过手术：既往手术切除术的范围（大体全切除术vs次全切除术）次全切除术后残留疾病生长（%)最初诊断到手术的时间手术到SRS的时间治疗特点SRS设备描述LINAC(直线加速器）vs基于钴源的基于头架的vs无框架的计划所用软件计算算法（如，Monte Carlo,笔型射线束，其他）使用异质性纠正使用SRS治疗后药物(如，地塞米松）每次分割治疗时间如果超过1次分割，分割的次数和所经过的总天数轮廓定义和勾画使用的成像模式（CT或MTI，平扫或增强）使用的MRI序列GTV定义PTV定义（在GTV上添加边缘扩展，如果加边缘扩展，是均匀性的或非边缘性的）3个基本平面的最大直径最终靶区的体积放射外科剂量学处方剂量如何定义处方剂量（如，等中心点，边缘剂量）处方等剂量线处方等剂量线对GTV或PTV的覆盖百分比覆盖的值（D100%,D95%,D90%,D85%,V100,V95,V90,V85,等）适形性指数梯度指数均质性指数完整的DVH值统计学方法报告临床随访或影像数据失访情况按中位、范围（最小和最大）,以及四分位距比率列出的值Kaplan-Meier分析（非粗算发生率），完整曲线显示（置信区间，检查标准，每个时间点处于危险的患者数目）临床和影像预防水温类型和频率，以及随访的持续时间肿瘤局部失效的定义肿瘤结果:为了区分于预期的SRS肿瘤后肿瘤肿胀，每个肿瘤在SRS治疗后随时间过去的相对体积的图表可能有助于区分6种可能的结果：肿瘤局部控制：1.无肿胀2.缩小后肿胀3.稳定后肿胀肿瘤控制尚未得到确认：4.肿瘤继续增大，但尚未确定是否需要挽救性治疗。肿瘤进展5，稳定，稍后接着生长数年6继续生长，超过预期的肿胀期若SRS后需要后续治疗：确定挽救性治疗的原因(例如，临床进展vs影像学扩上大vs两者均有)局部失效的分析对于进展的患者，与得到控制的肿瘤(剂量、覆盖、适形性性指数、最小剂量Dminimum、Dxx%和Vxx数据)相比，对这些失败进行完整的剂量学报告，并对预后预测因素进行单因素/多因素分析。缩写：;DVH =剂量体积直方图；Dxx%：xx%靶体积的最小受照剂量；GI =梯度指数；GTV =大体靶体积；;MRI=磁共振成像；PTV =计划靶体积；Vxx=;至少xx%的处方剂量所覆盖的靶体体积；SRS=立体定向放射外科。

尽管靶体积可能是影响TCP的重要因素之一，但目前还没有足够的数据根据肿瘤体积对TCP建模进行划分。此外，由于NF2相关肿瘤的TCP预后较差(5年约为75%)，因此它们被排除在分析之外。其他与SRS计划剂量测定无关的因素也被考虑在内(见特殊情况部分)，但因为报告不一致，没有被考虑到TCP建模中，它们与TCP的相关性。这些因素其中包括SRS之前的肿瘤生长，肿瘤大小，和之前的手术切除。数学和生物模型由于可用数据的建模的限制性对VS的TCP建模面临几个限制。首先是报告的关键放射外科指数不完整(表1)。只有26%的报告提供了适形性指标,并没有提供报告详细的剂量学如Dxx和Vxx(即最热的xx %肿瘤体积受照的最小剂量[D]或肿瘤受照至少xx %的处方剂量的最小百分比或绝对体积(V))。由于没有一篇文章对肿瘤剂量学进行过完整的报道，所以处方剂量被假定为照射到大体肿瘤的最小剂量，并且是TCP的唯一决定因素。因此，没有考虑PTV边缘扩展和靶剂量的异质性;后一种假设得到了前瞻性数据的支持，这些数据表明，采用同质和异质方案的脑转移TCP没有差异。其次，单独观察的控制率(例如，0 Gy的TCP)很难作特征性描述，这导致了有问题的拟合问题（problematic fitting issues）。在我们的模型中，我们估计未经治疗的VS有30%的肿瘤稳定性(即没有大小方面的进展)。虽然在10年的随访中，超过（>95%）的未治疗患者有明显的增长，但是在这篇综述中考虑的SRS/ fSRS后的随访期只有3 - 5年，也应考虑在0 Gy时的低再生率(即<95%)。然而，许多患者不会转诊到SRS/fSRS，除非他们在连续成像上有肿瘤进展的证据，如果不治疗，这些患者很可能会经历持续的肿瘤进展。我们假定认为保守的非进展率为30%(也就是说，较低的进展率可能是合理的，并且会增加SRS/fSRS的明显效用)。因此，我们通过在数据集中加入点(0 Gy, 0.3 TCP)来建模这一假设，但在拟合过程中并没有使用中位数样本大小作为加权因子来强制曲线经过这一点。为了进行比较，图E1和表E3是一个类似练习的结果，但假设TCP在0 Gy (TCP 0)为0%。第三，正如结果《数据的审查Review Of Outcomes Data》部分所指出的，在0到<11 Gy的单次分割范围内的TCP数据很少;这导致了图中所显示的广泛置信区间。图1b、图2和图E1中曲线的虚线部分是基于模型中的推断。

图1。(a)立体定向放射外科(SRS =黑点)和大分割SRS (fSRS =红点)后3 - 5年肿瘤控制概率(TCP)数据见表E2。每个研究的圆点大小代表研究中的患者数量，误差条代表相关的二项式95%置信区间。按1次分割、3次分割和5次分割(α/β为12.4 Gy)进行换算的生物效应剂量(BED)、剂量当量(Deq)。(b) 3 - 5年的TCP，采用LQ模式，TCP 0 = 30%。立体定向放射外科(SRS=黑点)和大分割SRS (fSRS =红点)后前庭神经鞘瘤控制的TCP的图表，3项参数的Poisson模型和TCP在0 Gy的观测点设置为30%(即最佳曲线不是被迫穿过0剂量点)。虚线表示没有数据存在的曲线的外推。采用线性二次模型进行EQD2转换。按1次分割、3次分割和5次分割的生物效应剂量(BED)、剂量当量(Deq)换算比例尺(α/β为12.4)。误差条和频带代表95%的置信水平。

图2。3到5年肿瘤控制概率(TCP)采用线性-二次-线性模型，TCP 0 =30%。TCP的前庭神经鞘瘤立体定向放射外科(SRS=黑点)制后控和大分割（hypofractionated） SRS (fSRS =红点)3项参数Poisson模型和TCP在0 Gy的观测点设置为30%(即最佳曲线不是被迫穿过0剂量点)。虚线表示没有数据存在的曲线的外推。用线性-二次线性模型计算当量剂量，换算为2 Gy /分割。生物效应剂量(BED)、在1次分割、3次分割和5次分割的剂量当量(Deq)的换算比例尺(α/β为2.97)。误差条和频带代表95%的置信水平。最后，正如《数据的审查Review Of Outcomes Data》部分所述，文献报道了不同时间点的肿瘤控制。对于建模，我们在5年使用报告的TCP(如果它是可用的)；如果不是，我们用3年的TCP率。没有报告3年或5年TCP率的研究被排除在我们的模型之外。我们纳入的研究见表E2。其他建模方面的考虑与其他大分割治疗一样，VS的α/β比率是未知的。因此，我们将α/β作为所有TCP建模的第三个自由参数。许多研究人员对LQ模型在高单组分剂量下的有效性提出了质疑。尽管众所周知，LQ模型在高分割剂量时存在缺陷，但它的假设最少，在文献中被广泛使用，在临床中很容易计算，在其他HyTEC文章和许多已发表的研究中已经成为事实上的方法（de facto approach）。然而，为了完整性和告知读者在VS方案中使用更高剂量时使用可能更准确的生物效应模型而可能产生的差异，我们还应用了线性-二次-线性(LQ-L)模型的一个版本。LQ-L模型正在不同的每次分割高剂量模型中得到使用，因为人们认为它能更好地描述高分割剂量下的细胞生存曲线，而且相对容易完成（implement）。在VS的TCP模型中，我们对这两种模型进行了研究。TCP模型在21篇文章(60%)中提取了3年时间点的肿瘤控制数据，在其余14篇文章(40%)中提取了5年数据。如果同时提供3年和5年的数据，则图形摘要和建模时使用5年的较低值。在报告3年和5年TCP数据的研究中，这些值是相似的(通常在0%-3%之间);因此，在这个时间间隔范围内的TCP数据池是合理的，称为3- 5年TCP。最终，我们从35篇文献(表E2)中提取肿瘤控制数据，共5162例患者。因为最常见的处方范围是12 - 13Gy(1次分割)，18 - 21戈瑞(3次分割)，或25Gy(5次分割)，需要一个放射生物学模型来定量比较不同方案的疗效。图1a所示的TCP，研究以及假设的30%未治疗肿瘤的局部控制，使用Poisson模型和LQ模型进行剂量转换，并使用最大似然估计方法确定其参数:

其中两个参数EQD2α/β,50和γ50分别表示对每次分割2Gy的生物校正剂量和在50%控制概率点的归一化斜率。如前所述，α/β是对所选研究的数据拟合方程1时确定的第三个参数。描述TCP的方程对于LQ和LQ- l模型是相同的，但根据使用的细胞反应模型不同计算，生物校正是将物理剂量转换为2 Gy分割中的等效剂量，EQD2α/β。对于LQ模型，n次分割每次分割物理剂量d得出EQD2α/β的转换为：

BED是生物效应剂量。在高分割剂量时，二次项在LQ模型中占BED行为的主导地位。对于LQ-L两分模型，我们使用参考文献26的近似，EQD2α/β由下列公式给出：

如此，

其中BED是生物效应剂量，γ是每Gy杀死的对数细胞，dT是高剂量时进入生存曲线线性部分的过渡剂量；根据参考文献26 γ/α= 5所提出的粗略近似。注意，如果d <dT, LQ- L模型与传统的LQ模型相同，但在高单次分割剂量时，LQ-L模型中的BED呈线性增加，这个行为在一些细胞生存研究中有观察到。将数据拟合到方程1所得到的α/β值取决于所应用的细胞反应模型。LQ模型的α/β值大于LQ- L模型的α/β值。这与Brown等人在讨论两种模型与细胞生存曲线的拟合时的观察结果相似。对于这里建模的VS TCP数据，尽管两个模型在统计上都是有显著性的，但LQ-L产生了略微更好的拟合和更紧密的置信区间。然而，这两种模型目前都用于大分割，需要在较低剂量下获得足够的数据来决定两种模型。采用X2拟合优度统计(goodness-of-fit statistics)评估拟合质量。用Agresti-Coull方法计算置信区间，用轮廓似然（profile likelihoods）估计置信区间，都在名义95%置信水平。两种拟合均有统计学意义(P<0.0001)，虚线代表95%置信区间，其范围如图1b (TCP 0=30%的LQ模型)、图2 (TCP 0=30%的LQ-L模型)和图E1 (TCP 0=0%的LQ模型)图例所示。在LQ的情况下(图1b)， α/β =12.4 Gy(95%置信区间[CI]， 9.0-19.3)，而使用LQ-L模型(图2)，α/β=2.97 Gy (95% CI, 1.72-4.27)，因此在本例中dT=5.94 Gy。注意在这种情况下,α/β的LQ和LQ- L估计数之间的差异，其中LQ往往高估了前面提到的辐射响应，而LQ- L提供了更符合放射生物学直觉的估计数。对于LQ, EQD250为3.48 (95% CI, 3.15-4.08)， g50为0.15 (95% CI, 0.12-0.17)， EQD2为13、19、25、33 Gy时，预测TCP分别为80%、90%、95%和98%。在LQ-L病例中，EQD250为5.15 Gy (95% CI为4.67 - 5.87)，γ50为0.16 Gy (95% CI为0.13 - 0.18)，EQD2为18、26、35、45 Gy的预测的TCP分别为80%、90%、95%和98%。LQ和LQ- L细胞响应模型预测给出这些TCP水平的物理剂量如表3所示。表3按照0 Gy基线肿瘤控制率为30%，且基于LQ- L模型的α/β比值为2.97 Gy和LQ模型的α/β比值为12.4 Gy，基于模型的1、3和5次分割的SRS治疗的3- 5年TCP总结。按随访持续时间包括在模型中的数据3-5年的TCP，%EQD2（Gy）1次分割SES等效剂量（Gy）3次分割fSRS等效剂量（Gy)5次分割fSRS等效剂量（Gy)LQ模型（α/β=12.4）983316.523.526.8952513.819.221.5901911.515.617.380138.811.512.6LQ-L模型（α/β=2.97）984517.422.226.8953514.118.823.0902611.115.719.180188.412.515.0

用LQ模型预测，单次分割剂量为10Gy、11Gy、12Gy和13Gy的TCP值分别为85.0%、88.4%、91.2%和93.5%。对于fSRS, 18 Gy (EQD2为23.0 Gy)和25 Gy (EQD2为30.2 Gy)分别对应的TCP为93.6%和97.2%。采用LQ-L模型预测，单次分割10Gy、11Gy、12Gy和13Gy的TCP值分别为89.7%、93.1%、95.6%和97.33%。对于fSRS, 3次分割18 Gy(EQD2为32.5 Gy)和5次分割25 Gy(EQD2为40.1 Gy)对应的TCP分别为94.0%和96.9%。特殊情况神经纤维瘤病(NF2)患者VS的TCP低于散发型VS(即，5年的系统综述中约为75%)。由于较低的TCP和担心放射治疗可能导致更大的恶性变风险，NF2患者通常被给予VS切除术，较少接受SRS治疗。我们排除了针对NF2患者的VS的TCP研究。当一项研究纳入了NF2患者时，我们排除了他们的数据。同样，我们试图排除术前手术切除后进展的患者的数据。我们也没有专门分析SRS后治疗失败的重复SRS，考虑到相对较高的TCP，这种情况并不常见。在儿童人群中VS的TCP(在NF2之外的患者中并不常见)也没有被分析。我们不应将我们的建模结果应用于模型中未包含的患者类型；我们谨再次强调，如《剂量和体积结果总结the Dose and Volume Outcomes Summary》一节以及图和表说明所强调的，在剂量范围小于11Gy的单次分割中的外推数据存在不确定性。剂量和体积结果总结对于单次分割放射外科，覆盖VS的最小剂量12 - 13 Gy (EQD212.4: 20.3-22.9 Gy)与TCP超过90%相关(图1，表3)，因此在大多数情况下可能是合理的。低于12 Gy的单次剂量当量预期具有较低的TCP，与系列报告的在420例患者中11 Gy的5年肿瘤控制为91%，和5次分割20 Gy的肿瘤控制率为91%一致。尽管一些系列包括了肿瘤边缘剂量为10 Gy (EQD212.4= 15.6 Gy)的患者，但没有单独报道低剂量治疗的患者亚组的局部控制数据，因此无法分析建模。据报道，很少有接受<10Gy治疗的患者能够可靠地知道由此导致的TCP，而且基于模型的对这些剂量的推断是最不确定的。对于fSRS, 3次分割18 Gy(EQD212.4 = 23.0)或5次分割25 Gy(EQD212.4 = 30.2 Gy)的边缘剂量与一个非常高的TCP相关，在大多数情况下可能是合理的。然而，与单次分割SRS相比，研究这种方法的研究较少，并且报告的结果因治疗失败的定义不同而有很大差异(见影响结果的因素部分)。我们没有分析超过5次分割的治疗结果。值得注意的是,一个大型的集中分析SRS治疗(n = 169)或分割立体定向放射治疗(n = 291)的451例患者，发现10年局部控制率为94%,1次分割中值13 Gy，或30次分割54 Gy 之间没有差异(P=0.4),得出结论SRS和分割立体定向放射治疗“同样有效”。同样，在正常组织并发症发生率(NTCP)终点如听力保留、三叉神经和面神经毒性等方面没有发现差异。未来的研究鉴于肿瘤边缘剂量相当于一次分割12Gy，TCP会超过90%，在前瞻性研究中，无论是对部分肿瘤还是整个肿瘤，可以考虑降低处方边缘剂量。降低剂量的基本原理是降低正常组织并发症的概率。虽然在12 Gy等效剂量下，面神经的毒性风险(1.5%)和三叉神经的毒性风险(1.6%)很低，但(至少发生在25%-40%)这些患者中的进行性听力损失仍然是一个问题。目前，对于大多数放射外科中心，治疗计划的第一优先是覆盖肿瘤以最大限度地达到局部控制。然而,考虑到高局部控制和数据支持,耳蜗受照较低剂量可能与听力保留相关，首先要考虑的是耳蜗受照剂量（consideration is being given to first prioritizing cochlear dose,）,允许最接近耳蜗的肿瘤相对覆盖不足（allowing relative under coverage of the tumor closest to the cochlea）,同时对大部分肿瘤保持完整的12至13 Gy。但也有资料显示耳蜗剂量与听力结果无相关性。这一概念的基本原理得到了在次全切除术后有肿瘤残留的外科手术数据的支持，(可能类推为SRS治疗剂量不足的肿瘤perhaps analogous to tumor underdosed by SRS)可能不会随着观察而生长。对SRS治疗VS后听力损失的性质是多因素的。除了正常的年龄相关性下降外，听力损失还可能受到肿瘤对血管和神经的压迫，以及神经、血管、耳蜗和脑干受照射的影响。需要探讨的一个不确定性领域是，在保持或改进TCP的同时，大分割如何起到将NTCP减低到最小的作用。虽然有许多因素与VS患者的听力损失有关，一个可以改善听力的可变因素是较低的SRS剂量。考虑到TCP的问题，理想情况下应该在预期的协议上获得这样的数据。了解NTCP和TCP在这些患者中的相互作用是一个挑战，但也为未来的研究打开了大门。结果报告的标准如前所述，对SRS治疗VS的TCP分析提取信息的关键限制在于，与统计上有效的、明确定义的与肿瘤控制相关的剂量学数据报告质量较低。尽管已有生物VS共识报告指南描述了诸如肿瘤大小、位置、手术切除后TCP和NTCP结果等方面，但其建议的放射治疗部分并不适用于SRS后TCP分析。为了帮助解释未来的数据，我们建议详细报告SRS/fSRS常见的剂量学变量。我们建议未来的出版物在表2所示的以前建议的报告的基础上进行扩展，无论是在主要文章中还是作为补充数据。治疗的原因鉴于这些肿瘤在短期观察中有时不会生长，未来的文章应该明确报道治疗的指征，包括(1)因观察肿瘤生长而接受治疗的患者的百分比(和从最初诊断到进展的时间);(2)观察中症状恶化(因为肿瘤生长可能与症状恶化无关);(3)新诊断有症状的或需要治疗的肿瘤大小;或(4)新的偶然的(即无症状的)诊断，患者选择治疗。肿瘤控制的定义正如前面所讨论的，SRS后确定VS的控制可能是困难的，因为SRS后在影像学上可能发生数年的扩大，并不等同于治疗后肿瘤的局部进展。我们建议详细报告是如何定义“治疗失败”的,最理想的是由多个措施，颅(1)经过一段时间的肿胀,在影像上持续增长；(2)症状的恶化导致要进行后续治疗；(3)需要后续治疗(补救性切除术或重复SRS)；和(4)控制是不确定的患者的数目,例如,有一个小比例的肿瘤增大的患者,但目前还不清楚最终的处置(SRS治疗后肿胀相比真正的肿瘤进展)。统计方法审查数据的一个主要局限性是缺乏结果报告，未纳入精算、累积发生率或Kaplan-Meier方法来解释延迟，以及审查了同期死亡竞争风险的数据，许多文章只报告了局部控制的粗算发生率。放射外科剂量学没有一篇文章详细叙述放射外科剂量测定。我们在表2中,推荐按先前的SRS报告指南,和按照辐射单元和测量国际委员会报告91（the InternationalCommission of Radiation Units and Measurements report 91）作完整的报告,理想的完整的剂量体积直方图或信息的集合（condensation of the information）,比如作为补充材料提交局部控制的精算剂量体积直方图图谱。潜在地，对于治疗失败的肿瘤，剂量学报告和统计分析这些肿瘤与控制肿瘤分开，可能提供洞察肿瘤控制所需的最低剂量。