收藏！乳腺癌化疗之毒性管理

乳腺癌化疗引起的毒副作用如何处理？

作者丨杨丽娜

来源丨医学界肿瘤频道

乳腺癌化疗引起的毒副作用有很多种，包括现在新研发的靶向药物，也有其独特的毒性。在今年的CSCO年会上，福建省肿瘤医院刘健教授就如何处理乳腺癌常用化疗方案的主要毒性反应进行了阐述。

刘健教授

化疗药物毒性

化疗药物作用特点：

• 损伤机体代谢旺盛的器官组织

• 损害解毒排泄器官

• 某些药物选择性的损伤特定的组织或器官

化疗不良反应的分类：

• 发生时间：近期毒性反应、远期毒性反应

• 发生部位：血液系统、消化系统、神经系统、肝脏毒性、肺脏毒性、泌尿系统、心血管系统等

化疗不良反应的评价标准：

• WHO标准：比较简单，适合临床工作

• NCI-CTCAE标准：有几十种毒性反应的详细评估，适合新药研发中做系统的评估

一

血液系统毒性

化疗-骨髓抑制

• 化疗后骨髓中的血细胞前体的活性下降；

• 是最常见最严重的副作用；

• 主要表现为白细胞和血小板的减少，对红细胞的影响较小。

发病机制

化疗药物除了抑制癌细胞生长，还抑制生长活跃的正常细胞，对骨髓造血干细胞、消化道黏膜、皮肤及附属器、子宫内膜、卵巢等造成损害。

血液学包括三个系：白系、红系和板系。白细胞半衰期6小时，血小板半衰期5~7天，红细胞半衰期120天。因此，使用化疗药物后，最早出现的就是中性粒细胞绝对计数（ANC）的减少。

骨髓抑制评级标准（WHO）

骨髓抑制的严重危害性

多西他赛血液学毒性的特点及检测

TAC方案中的多西他赛效果非常好，但是它的骨髓毒性有很大的特点：一般化疗方案，ANC的最低点出现在用药后的10~14天，而多西他赛ANC至最低点的中位时间为7天甚至更短。因此，如果要用多西他赛的话，一定要经常监测：

1. 对所有多西他赛治疗的患者应经常进行全血细胞计数检测。

• 化疗前：应检测全血细胞计数，只有当ANC≥1.5×10⁹/L（1500/mm³）时才能够接受多西他赛治疗；

• 化疗后：应经常检测全血细胞计数，以早期发现中性粒细胞减少症特别是发热性中性粒细胞减少（FN）。

2. 对发生过中性粒细胞减少症或FN的患者，需定期检查血常规（每隔1天），若有不适或指标异常，及时到医院就诊。

预防措施

血液性毒性的一级预防

首次化疗前医生从疾病状态、化疗方案、患者风险因素、治疗目的四个方面综合评估FN风险，决定是否需要预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

• 高风险（＞20%）：使用G-CSF；

• 中风险（10%~20%）：考虑使用G-CSF；

• 低风险（＜10%）：不使用G-CSF。

预防性使用G-CSF即在化疗结束的24~48h用G-CSF保护起来。

含多西他赛的乳腺癌化疗方案，单药治疗发生FN的风险为10%~20%，联合治疗发生FN的风险＞20%。

患者风险因素：老年患者，尤其是年龄＞65岁；既往进行过化疗或放疗；治疗前存在中性粒细胞减少或肿瘤骨髓浸润；感染、开放伤口或最近接受过手术；体能状况差；肾功能不佳；肝功能异常特别是胆红素高。

存在上述风险因素的患者，应进行一期预防。

血液性毒性的二级预防

首次化疗出现中性粒细胞减少症或FN，在以后的化疗周期中推荐预防性应用G-CSF 5μg/kg/d，用药时间不少于5天，不超过14天。

中性粒细胞减少症的处理

3~4级中性粒细胞减少症须使用G-CSF：

• 中性粒细胞数降至1.0×10⁹/L（1000/mm³）（白细胞计数2.0×10⁹/L（2000/mm3））以下者，给于2-5μg/Kg，每日1次皮下注射；

• 中性粒细胞数回升至5.0×10⁹/L（5000/mm³）（白细胞计数10.0×10⁹/L（10000/mm³））以上时，停药或减量；

• 用药时间不少于5天，不超过14天；

• 停药之后2-3d复查。

二

过敏反应

常见引起过敏反应的化疗药物

过敏反应的处理

1.预处理：过敏发生率较高、程度较严重的化疗药需要预处理。

• 紫杉醇使用前给于皮质激素、苯海拉明及西米替丁预处理；左旋门冬酰胺酶应用前皮试；

• 注意检测，做好急救准备；

• 轻度过敏反应（局部荨麻疹）并非停药指征，待症状好转后继续用药；

• 如有明显全身过敏表现，应立即停药，联合应用抗组胺药物，酌情使用糖皮质激素、升压药或支气管扩张药，必要时紧急气管插管或切开。

2.后续治疗可选择替代药物或考虑使用脱敏疗法。

注意事项

在患者第一次应用紫杉类药物时，监测仪必须在床边，前15min医生要在场，前30min责任护士不能离开病床，这是一个严苛的制度。

三

心脏毒性

乳腺癌化疗对心脏毒性主要来源于蒽环类药物，蒽环类导致的心脏毒性通常呈现进展性和不可逆性，初次使用蒽环类药物就能对心脏造成损伤。并且具有累积性，影响抗肿瘤治疗和患者生活质量。

常见的蒽环类药物及其最大累积剂量

心脏毒性的监测方法及评价

蒽环类药物的心脏毒性的防护策略

评估心脏风险：

既往有心脑血管疾病，接受过蒽环类药物化疗或放射治疗，年龄>65岁等，用药前评估心脏风险，调整方案和剂量，在用药过程中早期监测心脏毒性，对于LVEF降低超过10%的患者，建议避免使用蒽环类。

预防用药：

首次使用蒽环类药物前应用右雷佐生预防蒽环类药物心脏毒性（1A类证据），右雷佐生与蒽环类的剂量比为10-20:1，快速静脉输注后即可给于蒽环药物。

其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（维生素C和维生素E等）以及铁螯合剂，可能也具有一定心脏保护效果，但用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究。

最大累积剂量：

蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量相关，脂质体蒽环类药物（脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素等）有可能减少蒽环类药物心脏毒性的发生率

协作精神：

必要时请心内科医师协同治疗，给于对症处理。

注意：一定要牢记最大累积剂量的问题，脂质体阿霉素的最大累积剂量没有很确切的答案，建议参照表阿霉素的上限，可能对临床工作有指导意义。

四

化疗相关的恶心和呕吐（CINV）

CINV的分类

• 急性：用药后数分钟到数小时内出现，一般用药后5-6h最高峰，24h内缓解；

• 迟发性：用药后24h后出现，可持续2-5天；

• 预期性：第一次化疗中出现CINV的患者，在下一次化疗开始前出现条件发射性的恶心、呕吐；

• 爆发性:给于预防性止吐治疗后仍出现的呕吐；

• 难治性：排除预期性，使用预防性或解救性治疗仍无效的恶心呕吐。

CINV的风险等级（按呕吐发生率划分）

• 高度致吐风险：>90%；

• 中度致吐风险：30-90%;

• 低度致吐风险：10-30%；

• 轻微致吐风险：<10%。

CINV的预防

5HT3=5HT3受体拮抗剂；NEPA=纳妥吡坦 帕洛诺司琼的复合剂；DE=地塞米松；DR=多巴胺受体拮抗剂；A=阿瑞吡坦；F=福沙吡坦；P=帕洛诺司琼；O=奥氮平

其他类型CINV的处理

预期性CINV

• 最佳的治疗是预防其发生，预防途径是尽可能减少急性及迟发性CINV的发生；

• 行为治疗：渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠；

• 苯二氮卓类：劳拉西泮、阿普唑仑。

爆发性CINV

• 解救性治疗可以考虑在治疗方案中加入多巴胺受体拮抗剂、奥氮平、苯二氮卓类；

• 保证足够的液体供应，维持电解质平衡，纠正酸碱失衡。

难治性CINV

• 循证学证据较少，可参考解救治疗。

五

手足综合征（HFS）

HFS的发生呈累积剂量依赖性，常见的化疗药物：卡培他滨（发生率50-60%）、脂质体阿霉素（发生率40-50%）、5-FU、阿糖胞苷、多西他赛。

HFS的分级

• 1级：手/足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑；或不影响正常活动的不适；

• 2级：手/足的疼痛性红斑和肿胀；或影响患者日常生活的不适；

• 3级：手/足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛；或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。

HFS的防范策略

HFS是卡培他滨的主要不良反应之一，多出现在治疗的前两个疗程，发生率约为52~57%（其中，89%的HFS属于1或2级，只有11%是3级以上）。

• 最有效治疗方法是调整化疗剂量或中断治疗；

• 大剂量维生素B₆：可以预防和治疗多种化疗药物相关的HFS，但却反前瞻性随机研究证实；

• COX₂抑制剂（塞来昔布）：回顾性研究发现卡培他滨同步使用塞来昔布能降低HFS的发生率；

• 皮质类固醇：可预防和治疗多种化疗药物相关的HFS，但在卡培他滨导致的HFS中效果尚未证实；

• 局部处理：局部冷敷、止痛、尿素霜。

六

神经系统毒性

引起神经系统毒性的常见药物

顺铂、紫杉醇、多西他赛。

预防方法

• 2014ASCO指南指出，不推荐任何药物用于神经毒性的预防。

• 氨磷汀、谷胱甘肽、谷氨酰胺、万拉法新作用有限。

• 维生素E、维生素A（NCI正在进行相应研究）未确定是否有作用。

治疗

• 2014ASCO指南建议化疗诱发外周神经毒性患者可以使用度洛西丁；

• 乙酰基肉碱、加巴喷丁、阿米替林，疗效尚不确切。

七

泌尿系统毒性物

临床症状

• 轻度：血肌酐升高、轻微蛋白尿、或镜下血尿；

• 严重：少尿、无尿、急性肾衰、尿毒症。

常见化疗药物

泌尿系统毒性的防范与治疗

• 老年患者慎用肾毒性药物；

• 使用顺铂化疗前后需充分水化，尿量每日>100ml/h；

• FDA批准预防性使用氨磷汀可减少DDP肾毒性的发生；

• 大剂量MTX静脉滴注，应水化、碱化尿液，防止肾小管所伤；

• 使用IFO和大剂量CTX时，必须预防性使用美司钠，减少血尿发生；

• 肾功能差者需减量或停药。

八

吉西他滨不良反应

骨髓抑制是吉西他滨的主要毒副作用，表现为白细胞降低、血小板减少及贫血。一般在用药后8-10天开始下降，第14天降至最低点。贫血、白细胞降低和血小板减少的发生率分别为 68%、62%和24%，联合顺铂等药物时，骨髓抑制程度会加重。应监测血常规，必要时依据毒性程度调整剂量，一般将吉西他滨剂量减少20%。当出现严重骨髓抑制时，可给于G-CSF，同时积极抗感染。

须重视吉西他滨所致的血小板减少：当血小板<50×10⁹/L，应停用吉西他滨。

严重的血小板减少易导致自发性出血：

• 血小板计数<50×10⁹/L，可引起皮肤或黏膜出血；

• 血小板计数<20×10⁹/L，有自发性出血的高风险。

目前临床上常采用静脉输注血小板或升血小板药物治疗血小板减少：

• 输注血小板：通常血小板计数<10×10⁹/L需预防输注；

• 促血小板生成因子：IL-11：血小板计数<25×10⁹/L-75×10⁹/L时使用；rhTPO：化疗结束后6-24h使用，14天；TPO受体激动剂：罗米司汀和艾曲波帕（国内尚无适应证）。