FDA 20210303培训-7
FDA在线培训20210303之7（原编号8）
DMF有效沟通策略
CDR David Skanchy --主任
生命周期API中心
新药办公室
药物质量办公室，FDA/CDER
CDR Ben Danso - DMF项目首席经理
项目和注册运营办公室
药物质量办公室，FDA/CDER
FDA可以分享哪些信息？
DMF持有人
― 公开信息（例如，列入可引用清单，现有DMF季度清单）
― 状态信息
― 保密行政信息、费用或完整性评估
― 保密审评信息或DMF技术信息
― 不能分享保密的申报状态信息（例如，目标日期）
申报人
― 公开信息（例如，可引用清单、现有DMF季度清单）
― 状态信息
― 不能分享保密的行政或审评信息
正式和非正式沟通
正式沟通
― 审评函（例如，CR、IR、AC、DMF不完整函）
― 信息函（例如，FA、NFC、一般建议）
― 正式批准的电话会议
― 正式批准的电子邮件沟通
― 受控通信
非正式沟通
― 正式沟通渠道以外的沟通
― 对电子邮件询问的回复
― 对口头询问的回复
DMF完整回复（CR）函
GDUFA DMF完整回复函
― 签发给（仅）ANDA用的二类DMF
― 包括来自所有审评学科的缺陷，包括咨询
― 包括DMF场所状态信息
― 包括A节中的缺陷和B节中的建议
CR函签发时间线：
― 在中期期限（QDD1)之前1-3周签发，或在终轮期限（QDD2）之前1周签发
CR函签发之后DMF注册状态
― DMF不充分，不能支持批准活动
CR函签发之后DMF审评状态
― 签发该函时DMF审评周期关闭（即，可支持引用ANDA的CR行动）
DMF完整回复（CR）函
回复时间线
― 在函件中写明，错过时间线则认为是回复延迟
― 时间线受主要/轻微缺陷影响（目标日期之前120天或90天）
― DLAPI不保证延迟回复引发的另一轮审评
CR通知应按指导提交（DMF-OGD邮箱）
电话会议（仅第一轮）和电子邮件沟通可选――遵守函件中的指导
延期申报
― 写明你无法在要求的日期之前回复
― 申请可能会被“拒绝”或“允许”
DMF缺陷信
DMF缺陷信
― 发给被其它DMF（即次级DMF）或IND/NDA引用的DMF
― 包括化学缺陷，有时还有其它学科
― 无场所状态信息
― 回复通知应按指导提交（DMF-OGD）
信件时间线
― 在中间轮次截止日期（QDD1）之前1-3周，或在最后一轮截止日期（QDD2）之前1周签发
DMF的审评和注册状态：
― 审评轮次关闭。DMF不充分，不能支持批准，但可支持引用该DMF的ANDA的CR行动
回复时间线要在信函封面标注，时间线缺失会被认为是回复延迟。次级DMF没有电话会议，可以用电子邮件沟通
DMF信息索取函
如果持有人可以快速回复，并使得DMF达到充分状态，则签发本函用于沟通缺陷
如果ANDA可能获得批准，通常在ANDA审评轮次稍迟签发（QDD之前30天）
DMF的注册和审评状态：
― DMF在审评中，在问题得到解决之前不能支持批准
― DMF审评轮次仍未结束（即审评未终结），在收到回复时会进行审核
我们会给DMF持有人以一个机会进行回复。要尽最大能力在指定的时间内回复（通常为10-30天），如果你做不到，要让RBPM知道
DMF其它建议（AC）函
在沟通非常小的建议时签发，这些建议不会让DMF成为不充分，DMF可支持批准
审评状态：
― DMF充分，该轮审评关闭。适当时可以激活FA函
我们目前是在ANDA行动之后签发，这样回复不会启动另一轮审评
请尽可能在60天内对其进行回复。如果回复时间长于60天，请给DMFOGD发电邮，确保回复不会干扰行动时间线
DMF不完整函
为沟通通过完整性评估所需信息而签发
DMF的注册状态：
― 不完整，不能加入“可引用清单”，引用它的申报资料不能立卷
审评状态：
― DMF CA本轮审评关闭，状态为不完整
回复没有时间限制，但我们建议尽快回复
在提交回复时请按函件所指示通知DMFOGD邮箱
通知信
DMF首封充分函
― 依据GDUFA II为新DMF
― 根据GDUFA对DMF进行首次审评时发现其充分，则签发
― 目标是在首次审评结束发现DMF充分之后30天内签发
― 每年签发约300份
DMF无进一步意见函
― 引用该DMF的申报获得批准时签发给DMF持有人
― 目标为在引用该DMF的申报批准后30天内
― 每年签发约1000份
― 如果有函件迟滞，FA函优先度更高
*小贴士--如果你认为我们欠你一份FA或NFC函，请联系DMFOGD邮箱
电话会议
仅当要求对第一轮DMF缺陷信进行澄清时FDA才会批准召开电话会议
DMF持有人必须在收到CR信之后20个工作日内提出书面申请，指明要讨论的具体问题
电话会议流程的详细信息参见Benjamin Danso和Jayani Perera的“电话会议流程概要”
电子邮件沟通
在GDUFA II中引入，是企业在缺陷方面首选沟通途径（10：1比例）
在收到首封电邮沟通申报之后30天内（通常我们更快）签发回复
我们会回复所有轮次（即不仅限于首轮）和所有类型函件（例如次级DMF的缺陷函）中产生的电邮沟通申请
我们希望在20个工作日内收到这些申请，但如果迟于此时间，我们也不会拒绝
收到初步回复后有资格进行一次后续交流
信息沟通的益处
快速回复
― 一般在1-3天内给出回复
适合更宽范围的咨询
― 用于状态更新非常好
― 用于回复与技术问题有关的非审评问题时非常好
― DLAPI每年通过电邮回复约3000条信息咨询
― 我们收到的信息咨询中有50%是恰当的
信息沟通是一个良好的开端
― 所有咨询会被分流给适当的SME
― 如果申请超出我们的专家领域，我们使用适当的邮箱信息回复
― 如果信息回复并不适合（例如，指向受控函件），我们会将你转给适当的沟通系统
发送有效电邮小技巧
只向一个FDA电子邮箱发送咨询
清楚表明身份和角色（即持有人、代理、被授权方）
使用你公司的电邮账号
尽可能提交详细信息
― 包括适当的附件
― 使用/检查是否正确引用了具体的DMF和申报资料编号
尽可能避免假设性抽象咨询
以下类型咨询邮件发给DMFOGD@FDA.HHS.GOV
DMF审评状态更新
按我们函件模板中指示回复通知
与API审评有关的技术或政策问题
与DMF有关的GDUFA问题（有些与费用有关的咨询需要QM信息）
与场所有关的问题（有些问题我们需要联系OPMA或OC）
关于NFC和FA函的问题
电邮沟通申报和电话会议申报
关于完整性评估“可供引用清单”的咨询
如果你想不出来要将咨询发给谁，并且问题与DMF或API有关时
以下类型咨询发给dmfquestion@fda.hhs.gov
关于DMF的一般咨询
关于DMF的行政咨询
关于FDA表格和DMF函模板的问题
基于FDA DMF网页上信息的一般性问题
关于提交五类DMF的问题
关于三类和四类DMF的问题
受控通信
如果通知性回复不合适，我们可能会让你提交受控通信
一般在问题涉及新政策、之前的或未决定的指南时
有GDUFA设置的回复时间线和指标
提交给OGD的质量问题受控通信转给OPQ的OPPQ
DLAPI SME会与OPPQ一起起草对受控通信的回答
受控通信
2020财年期间，OPQ回复了约815份受控通信
其中约50份询问的是原料药问题
最常问的问题是以下类别：
― 杂质限度
― 起始物料的可接受性
― 相似性（晶型、盐的形式、溶剂化物等）
― 原料药替代生产场所
― 原料药替代供应商
申报人与DMF持有人之间有效沟通
对顺利有效完成审评至关重要
有助于避免不必要的批准延误（即延长目标时间）
FDA的作用是通过提供相关信息给申请人/DMF持有人从而促进双方沟通
实际沟通情况则取决于你们！！
从FDA角度来看，沟通不畅通常是第一轮批准的障碍
申报人与DMF持有人之间的沟通――自发的修订问题
在不恰当的时间，提交非官方要求的修订会持续对申报时间线产生不良影响
可能导致目标时间延后或不必要的CR函（发给DMF或申报人）
大多非官方要求的修订不需要在该时间提交
申报人与DMF持有人就DMF提交和制剂申报时间线方面进行沟通是解决方案
申报人与DMF的持有人之间的沟通――场所
申报资料得到及时审评必须有准确的场所今年
― 场所评估和检查需要规划
― 在审评过程中太迟发现DMF相关场所会对批准活动产生不良影响
FDA使用TCIR流程来帮助避免隐藏场所带来的不良后果，但最终仍是企业的责任
申报人需要知道影响其申报的所有场所
― 生产和常规放行及稳定性试验场所
― 如果DMF中有些场所不会用于某个申报资料，则要在LOA中清楚说明
― 生产场所应包括关键中间体（后期中间体）
― 如果在申报资料中未包括某个场所，FDA不能与该申报人共享DMF中该场所信息
有用的链接
电子邮箱地址
FDA指南
― DMF指南（草案）
― ANDA申报--GDUFA规定下的ANDA修订
与仿制药开发有关的受控通信
感谢