独家专访吴军团队|在体外成功「复制」人类囊胚，助力生成可供移植的人体组织

在探索人体发展奥秘的道路上，研究者从未停止，但受到材料来源和伦理的限制，人们对人类胚胎发育的研究相对有限。
而研究人类胚胎的发育机制，尤其是最早期囊胚的形成与发育过程，又恰是分析和解决早期流产、不孕不育和出生缺陷等临床问题的关键途径。
如今，科学家在体外成功构建了完整的人囊胚样结构 —— 类似于早期人类胚胎的结构。
近日，Nature 将这一重大突破作为封面内容刊发，并分别发布了美国德克萨斯大学西南医学中心助理教授吴军团队，以及澳大利亚莫纳什大学解剖与发育生物学系教授 Jose M. Polo 团队研究内容。两个团队采用不同方案，分别独立地在体外成功构建出了人囊胚样结构。
同日，Nature 还刊登了一篇关于 “人造子宫” 的研究成果，来自以色列魏茨曼科学研究所的团队从怀孕 5 天的小鼠身体中取出胚胎，在其设计的 “人造子宫” 里成功培育了 6 天。在生命的第 11 天，胚胎长出了心脏、头部和四肢。
尽管研究初衷是集中展现人囊胚样结构以及 “人造子宫” 研究成果，但这些研究还是引起了网友的热烈讨论：既然体外构建的早期囊胚样结构与真正的囊胚相似，那是否也能够在体外形成胚胎？女性生育“解放”的时代是否即将到来？
关于上述讨论，吴军告诉生辉：“目前这还只能是科幻故事，以现在的技术是做不到的。”
图 | 吴军（来源：受访者提供）
用胚胎干细胞体外分化形成 “囊胚”
囊胚主要由上胚层细胞、原始内胚层细胞和滋养层细胞三种类型的细胞构成，人类也不例外。但人类囊胚难以获取，再加上伦理限制，人们多以小鼠囊胚研究人类早期发育。
然而人体的发展毕竟和小鼠相差甚远，所以人们一直在尝试合成人类囊胚的方法，以供研究。
在体外成功合成人类囊胚样结构的吴军及 Jose M. Polo 团队分别利用人体初始多能干细胞和经过重编程的成人成纤维细胞培养而成。
吴军表示，在体外合成人类囊胚样结构的难点其实在于如何生成接近人囊胚的上胚层细胞、原始内胚层细胞和滋养层细胞三种类型的细胞，并且让它们出现在正确的位置上。
“我们的目标是在体外实现空间和时间上再现囊胚结构。” 吴军团队论文其中一位一作于乐谦提到，“我们是想要在体外生成这三种细胞，让这三种细胞在各自正确的位置上，并且需要这三种细胞在整个发育过程中不同时期的状态保持和体内类似。”
图｜于乐谦（来源：受访者提供）
为了达成这一目标，他们选择采用能够在不同的细胞信号通路调控下分化为上述三种组织的初始多能干细胞（包括胚胎多能干细胞和诱导性多能干细胞），让其在诱导分子的加持下，动态向原始内胚层细胞和滋养层细胞进行分化。以此，从均质化的细胞一步步发育成人类囊胚样的结构。
概括地说，囊胚样结构的构建共经过两个大的步骤：先是从初始多能干细胞里面诱导出原始内胚层细胞，然后再更换相应的细胞因子，促进其分化成滋养层干细胞。
“到大概 7-9 天的时候，我们发现培养皿里面这三种细胞都有，而且其中部分细胞团块已经自发组装成类似于人囊胚的一种结构。” 吴军表示，该结构其中一些标志性基因的表达跟人的囊胚里面是非常类似的。
图 | 囊胚样结构变化过程（来源：该论文）
并且，在获得囊胚样结构的同时，“这个过程本身也模拟了部分胚胎早期发育的过程，对于研究人类早期胚胎发育更加具有指导意义。”
目标：培养功能性独立人体器官
前文提到，对于体外构建的囊胚样结构，人们对这一结构是否能够进一步发育为胚胎甚至在体外培养成胎儿似乎更加感兴趣。
但于乐谦强调，“我们这个类囊胚结构的组成以及基因表达和人胚胎非常相似，但它并不是胚胎。它没有经过受精，也没有经历合子基因组激活等早期胚胎发育中非常关键的事件，所以也并不能发育成一个胎儿。” 他进一步举例说，它就像是航空研究者们为了研究飞机而搭建的飞机模型。它没有引擎，也不需要加油，但确实结构和飞机相仿，称得上很好的研究材料。
图丨类囊胚结构（来源：受访者）
这种模型既能够为研究人员提供足够数量的材料，又可以避免此前采用人类胚胎的伦理问题。“不使用真正的人类胚胎进行研究，这在一定程度上是对生命的保护。”
其实，无论是吴军团队还是其他科学家，他们不断尝试合成 “囊胚” 都是为了进一步了解人类早期胚胎阶段的发展，为解决相关疾病提供帮助。
吴军表示，一方面，这种类囊胚结构可以为研究人员从人类早期胚胎发育阶段出发去分析、研究流产、畸形儿、女性受孕障碍等人类早期重大疾病提供一种具有与人类囊胚结构相似的、经过早期发育阶段的胚胎干细胞集合体，并为这些疾病提供可行性的治疗方案。
并且，还可以在这种结构上建立药物筛选模型，通过筛选针对早期胚胎发育致畸和着床障碍的药物，为进入临床应用的孕妇药品提供安全性和有效性模拟检测。其中吴军提到，“我们用 PKC - 抑制剂时，发现个别 PKC isozyme 会影响囊胚结构空腔的形成。”
另外，这个模型也能够打开一个领域 —— 通过胚胎干细胞分化或者重编程产生一些可以用来移植的特异性组织。吴军说，“这样形成的组织更容易拿到，有可能共性也会更接近体内，达到的效果更好，我觉得这可能是我们的这个模型另外一个比较重要的应用方向。”
这也对应着他们的目标：“希望通过干细胞技术，获取有功能性的独立的人体组织和器官，为需要器官移植的患者提供合法有效的器官来源。”
接下来，吴军团队将在该模型基础上进一步提高囊胚结构形成的效率和类囊胚质量，同时尝试在体外建立模型模拟囊胚着床的过程来理解和分析基因突变、信号通路等影响，研究早期疾病的形成因素。
参考资料：

  • https://futurehuman.medium.com/scientists-can-now-grow-synthetic-early-human-embryos-in-a-dish-bfc296ef4037

  • https://www.nature.com/articles/s41586-021-03356-y#auth-Jun-Wu

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