重磅！全球首款基于合成生物学技术的基因治疗创新药获得美国FDA临床试验许可丨首发专访
北京合生基因科技有限公司（以下简称合生基因）是中国首家致力于合成生物技术在生物医药领域应用的高新技术公司。2020 年 11 月 27 日，合生基因宣布其基于国内原创的合成生物技术开发的首款基因治疗产品 SynOV1.1 获得美国 FDA 临床试验许可，用于治疗包括中晚期肝癌在内的甲胎蛋白（AFP）阳性实体瘤，并计划近期在美国纪念斯隆・凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）开展 I/IIa 期临床研究。这款药物在中国的临床试验申请亦正在进行中。
合生基因首席执行官陈彬博士在通稿中表示，“ SynOV1.1 能成功获得 FDA 的临床试验许可具有划时代的意义，因为这将是全球第一次将经过合成生物学技术优化、改造的免疫疗法用于治疗中晚期肿瘤病人。”
日前，生辉针对 SynOV1.1 获得美国 FDA 临床试验许可这一重大突破，专访了合生基因首席执行官陈彬博士和首席科学家谢震教授。
（来源：合生基因）
用合成生物学技术 “加持” 溶瘤病毒
比起 “溶瘤病毒”、“肿瘤药物研发” 等标签，合生基因更愿意将自己定义为一家合成生物学医药研发公司。
“目前，国际合成生物学医药研发领域蓬勃发展，在美国，三分之一的医药方向投资被应用于定向设计的合成生物学药物开发，如基因编辑和逻辑线路调控的基因治疗方向，以及 mRNA 修饰技术及其递送系统的研究和免疫细胞治疗方向等。中国也有越来越多的团队在这一领域积极探索，部分研究方向已经处于与美国并跑甚至赶超的水平。” 在采访中，谢震向生辉介绍道。
他表示，合成生物学医药研发目前还处于比较早期，仍然存在很多瓶颈：如有限的基因元件，缺乏定量研究手段和理性设计方法等。合成生物学药物就像是一台分子机器，重点关注分子层面的可控、稳定和性能。因此，针对构建分子机器的基因元件，设计原则和控制理论方法的研究对合成生物药物开发意义重大。目前，合生在高通量人工基因元件挖掘和控制理论研究方向都做了重点布局。
基于合成生物技术，合生基因设计并开发了能够精准识别肿瘤和提高杀伤效果的基因线路，并将该基因线路插入到腺病毒载体中，形成了一种能够精准识别肿瘤、改善免疫环境、有效提高肿瘤杀伤能力的新型溶瘤病毒基因治疗药物平台 SynOV 系统。
在今年 9 月的专访中，谢震曾向生辉介绍了 SynOV 系统。基于这一系统，合生基因已经开设了多条抗肿瘤药物产品管线，SynOV1.1 就是其中的第一款产品，这是一款由甲胎蛋白（AFP）为启动子的高靶向特异性基因治疗溶瘤腺病毒，主要针对 AFP 阳性的实体瘤患者。此外，基于 SynOV 系统开发的靶向胃癌、胰腺癌的新药也在临床前研发阶段。
与其他溶瘤病毒大不相同，合生基因研发的溶瘤病毒拥有合成生物学的 “加持”。谢震介绍道，“经过工程学改造的 SynOV1.1 病毒被高度限定在肿瘤细胞中复制并杀伤肿瘤细胞，在正常细胞内无法完成复制；同时，还编码表达免疫因子调节肿瘤微环境并激活系统性免疫反应，这是合生基因产品的一大特色。”
图丨合成生物学可以利用生物元件构建基因线路改造、编程活的生物体，调节基因表达和治疗活动的剂量、时间和定位，为癌症等无法治愈或难以治疗的疾病提供新的干预手段。（来源：合生基因）
“我们主要利用合成生物学的技术，针对腺病毒对于细胞内的信号的感知和响应进行调控。这样的调控能够感知细胞内的肿瘤特异性信号，提升病毒在进入肿瘤细胞后启动基因表达（病毒复制和下游因子释放）的靶向性和特异性。”
自 2014 年成立以来，合生基因一直致力于利用合成生物技术开发用以解决包括癌症、遗传疾病在内人类重大疾病的治疗药物和治疗方法。这家公司近年所取得的进展，与拥有药物研发和科学家背景的团队有着分不开的关系。
图丨合生基因首席执行官陈彬博士（来源：合生基因）
2019 年，陈彬加入合生基因并担任首席执行官。他拥有十多年的跨国企业的创新药物研发及管理经验，曾在德国拜尔、美国强生、美国安进公司等国际知名药企任职，指导和参与 30 多个创新药的研究和临床开发工作，并有 4 个产品现已上市。
图丨合生基因首席科学家谢震教授（来源：合生基因）
合生基因首席科学家谢震博士现为清华大学自动化系、清华北京信息科学与技术国家研究中心副教授，清华大学合成与系统生物学中心执委，中国生物技术协会合成生物技术分会主任委员。谢震自 2006 年起，分别在哈佛大学、麻省理工学院、清华大学从事医药合成生物学研究，是国内医药合成生物技术的主要研究人员之一。
将探索 SynOV1.1 与三大类药物联用
SynOV1.1 主要针对 AFP 阳性的实体瘤患者，包括中晚期肝癌、肝样腺癌等，特别是肝样腺癌这一肝转移率高、生存期低的少见瘤种，目前还没有有效的治疗药物。陈彬透露，“在临床前研究中，SynOV1.1 相比于已经上市的肝癌 I 线治疗药物和其他溶瘤病毒治疗产品，具有显著的治疗效果和安全性提升。”
关于这项位于美国的临床试验，陈彬介绍道，合生基因在美国将开展的无缝连接 I/IIa 临床属于生物标记物驱动型实验，将入组可瘤内注射的、AFP 阳性的所有中晚期实体瘤患者。
图丨 SynOV1.1 腺病毒注射液（来源：合生基因）
中国是肝癌大国。2018 年全球癌症报告的数据显示，中国肝癌发病人数占全球病例的 46.7%。由于早期肝癌无明显症状，大部分肝癌患者在首次确诊时就已处于中晚期阶段，且预后效果不佳，5 年生存率仅为 12.1%。过去 3 年中，国内外已有 8 种药物获批用于治疗晚期肝细胞癌，包括仑伐替尼、“A+T” 组合一线治疗、O 药、K 药、卡瑞利珠单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗，以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗。
毫无疑问，晚期肝癌系统治疗将迎来靶向治疗、免疫检查点抑制剂和各种药物联合治疗共存的黄金时代。尽管近年肝癌治疗突飞猛进，但是还是有大批病人对现有疗法无反应或者反应率低，亟需更加安全、有效的创新免疫疗法来填补这一未被满足的临床需求。
陈彬向生辉透露，SynOV1.1 的临床开发策略为研究单药安全、耐受、有效性的同时探索与其它靶向 / 免疫疗法联合的协同效应。针对中晚期肝癌，肝样腺癌等恶性实体瘤，以免疫疗法为中心，联合靶向和局部治疗将是大趋势。
作为全球首个获得美国 FDA 临床试验许可的、基于合成生物学技术的基因治疗创新药，SynOV1.1 的疗效仍然有待于临床的进一步考验。“我们期待即将开展的无缝连接 I/IIa 期临床试验能同时显示 SynOV1.1 的安全性、有效性以及与现有免疫疗法的协同作用，我们努力的目标是将这一拥有巨大临床潜力的创新药尽早地带给广大患者。”