PMDA的服务意识贯穿过去、现在与未来 | 研发客专访PMDA部门负责人
摘要
#对民众和社会有贡献的监管才是科学监管，依据风险效益客观评审新药，让审评结果最终服务于社会，这是PMDA的理念。
#PMDA的审评员有强烈的使命感，诚如中国的审评员一样，是责任心使然，但很强烈。
#与美国FDA的使命不同，PMDA增加了药物不良反应救济的使命，这是他们最引以自豪的。这是在一系列药害事件的背景下产生的。
#PMDA允许日本患者和家属可以直接向PDMA报告不良反应。日本政府认为要注重患者声音，而不只是从医疗从业人员中听取建议。
#日本新药优先审评时限已达到基本平衡，解决了药品审批滞后的问题。
#众多医学背景的人在政府行政机构工作并不容易，PMDA经常需要到大学和医学院里寻求支援。
#日本通过较低的审评收费，在一定程度上降低了药企的研发费用开支，增加了企业研发新药的积极性。
#PMDA的审评工作须要有精准的可预见性、可评估性，所有判断必须基于清晰的证据，正大力倡导监管科学，以此作为审评的基石。
#地平线计划（Horizon）针对新技术如AI、细胞治疗、程序医疗器械、基因编辑技术等新技术加以评估。
#《再生医学促进法》颁布促进了再生医疗产品的开发。
#日本可以使用亚洲其他国家的临床研究数据，亚洲其他国家也可以应用日本对其临床研究数据的评价结果。
#PMDA新任理事长藤原康弘博士提出了四个优先（4 First）, 分别是患者至上、可及性优先、安全性优先和亚洲优先。
撰文|毛冬蕾
现场采访| 毛冬蕾 文英淑
日文版翻译|文英淑 王琳琳
2019年11月10~12日在东京召开的药物信息协会（DIA）第16届年会上，包括独立行政法人医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）前任理事长近藤达也博士和现任理事长藤原康弘博士，及各审评部门负责人在内的8位官员参与了研讨。（见《PMDA藤原康弘：如果我成为患者，一定考虑参加临床试验》）
在会场外，PMDA设置了生动活泼的展台。两位PMDA的同事不断向经过的人们宣传PMDA为制药企业提供的审评服务和培训计划，让我近距离感受到PMDA的开放与活力。
PMDA在DIA年会上设置了生动活泼的展台。
PMDA国际部长佐藤淳子博士（右三）、监管科学中心主任佐藤大作博士（左二）、医疗情报活用部部长宇田佳明博士（左一）日本DIA负责人总经理植村昭夫博士与笔者合影（右二）。
PMDA于2004年成立，现已发展成全球领先的监管机构，他们是如何做到的？日本新药审评经过多年的努力，已基本消除积压与滞后，并不断创新，背后的原因是什么？PMDA的理念和远景又是什么？
员工工作证：时刻将理念牢记于心
在日本DIA负责人总经理植村昭夫博士的安排下，我们与PMDA国际部长佐藤淳子、监管科学中心主任佐藤大作及医疗情报活用部部长宇田佳明进行交流。PMDA的服务精神从哪里来？我将心中第一问题抛出来。佐藤大作笑着告诉我，PMDA的运营也有一部分来自于国民税金，提高国民健康卫生保健，促进药品可及性，支持药企的研发活动是他们的责任和义务。在他看来，对民众和社会有贡献的监管才是科学监管，依据风险效益客观评审新药，让审评结果最终服务于社会，这是PMDA的理念。
佐藤淳子博士（右一）、佐藤大作博士（右二）与宇田佳明博士
佐藤大作博士自1992年以来在日本厚生劳动省（MHLW）担任技术行政官，2013~2016年，他分别担任PMDA新药V部（肿瘤药物）审查部长和再生医疗产品等审查部长。讲到动情之处，他把他脖子上挂着的工作牌摘下来，牌子背后满满印着PMDA的理念，“我们时刻将这些理念牢记于心。”佐藤博士说。
佐藤大作博士展示工作证
工作证背后印的理念
他说，PMDA的审评员有强烈的使命感，诚如中国的审评员一样，工资可能没有制药公司里高，不过为了保健卫生，他们一直勤奋工作，这个动力非常简单，是责任心使然，但很强烈。
当然，要在工作中保持动力并不容易，所以，在藤原康弘博士的带领下，PMDA加大对新审评员的培训，甚至让大家轮岗，体验不同职责，了解新药审评后实际医疗现场发生的事。另外，PMDA提供审评员外出培训和学习的机会，让他们不断保持工作的热情和动力。接下来的交流围绕PMDA的过去、现在与未来发展展开。
PMDA的历史：药害事件促使救济使命
PMDA是厚生劳动省医药食品局所管辖的独立行政法人。
根据《日本药事法》规定，厚生劳动大臣可将审批工作委托给PMDA进行。PMDA的业务包括药品和医疗器械审评审批、安全对策、健康损害救济三大功能。厚生劳动省负责行政审批处置权限和制定法律法规，而PMDA的重要职能之一就是技术审评。
如果与我国药品监督管理局（NMPA）作为对照，相当于NMPA所属单位国家药典委员会、药品审评中心、审核查验中心的药品和医疗器械业务，以及药品评价中心和医疗器械技术审评中心所涵盖的业务内容。
（1）PMDA的综合职能PMDA于2004年4月开始运营。PMDA开展对药物副作用和通过生物来源感染引起的健康危害的快速救济措施（健康损害救济措施）；为保证药物和医疗器械的质量、有效性和安全性提供从临床前至审批为止的一贯指导和审评工作（审评审批）；并收集，分析和提供上市后安全信息（安全措施），从而为改善国民健康做出贡献。下面介绍每个业务的详细信息。
1.药物不良反应救济工作
(1)为那些由于药物不良反应或生物来源感染导致疾病的患者或残疾者提供医疗帮助以解决医疗保健费用、残疾人抚恤金和幸存者抚恤金；
(2)为脊髓视神经病(SMON)患者的治疗、由于血液制品感染的HIV携带者和AIDS病患者提供医疗津贴。
2.审评相关工作
(1)根据药事法进行新药和医疗器械以及再生医疗产品等审评审批;
(2)为相关临床试验提供指导和建议;
(3)对申请附加的数据进行GLP和GCP合规性评估,对申请进行再审查和再评价;
(4)通过GMP检查评估生产设施、工艺和质量控制;
(5)根据药事法进行再审查和再评价。
3.安全措施
(1)收集、分析与发布与药物和医疗器械以及再生医疗产品等的质量、有效性和安全性相关的信息；
(2)与消费者和其他与药物和医疗器械以及再生医疗产品等有利害关系的团体进行磋商和调整;
(3)为药品和医疗器械以及再生医疗产品的生产销售等提供指导和建议,以改善其安全性。
（2）PMDA的内部组织机构
PMDA由以下科室组成,分别为健康被害救济部、审查业务部、审查管理部、新药审查第一部、新药审查第二部、新药审查第三部、新药审查第四部、新药审查第五部、再生医疗产品等审查部、疫苗等审查部、一般药等审查部、仿制药等审查部、医疗器械审查第一部、医疗器械审查第二部、医药品品质管理部、医疗器械品质管理・安全对策部、医药品安全对策第一部・第二部、国际部、下一代评价手法推进部、医疗信息活用部等。
与美国FDA的使命不同，PMDA增加了药物不良反应救济的使命。从历史看，这是在一系列药害事件的背景下产生的。1974年反应停(沙利度胺)事件导致的“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，1979年SMON综合症(亚急性脊髓视神经神经病)的药害事件导致11000人患病，死亡几百人，最终得到诉讼和解。
1979年，日本成立了药品不良反应受害救济基金组织。
随后，该组织为确保药品的质量、有效性和安全性而进行一系列机构设置相关的法律的修订。1994年由于加入了研究调查的机制，改名为医药品不良反应受害救济·研究振兴调查机构。
1996年，日本修订了《日本药事法》。1997年日本开始实施遵循法律的GCP。2002年通过了“药事法修订”。2001年根据特殊法人等整理合理化计划的内阁决定，国立医药品食品卫生研究所医药品医疗器械评审中心，和医药品不良反应受害救济·研究振兴调查机构以及财团法人医疗器械中心的一部分得以整合，并于2004年4月1日成立了PMDA。
PMDA的现状：新药审评快速高效
PMDA的理念是基于“减轻健康损害”，“批准审查”和“安全措施”，审评审批更有效、更安全的药物、医疗器械和再生医疗产品。为了将此类产品更快交付到患者手中，PMDA从开发阶段到上市后都参与和确保这些产品的质量、有效性和安全性。
《日本药事法》中没有规定药品技术审评时限，PMDA在中期计划中设定了各品种的目标审评时间，加快审评进程。
经过多年的努力，日本药品的审评时限情况见附表。从表1可看出，日本新药优先审评时限已达到基本平衡，解决了药品审批滞后的问题。在优先审评方面，2018年PMDA计划用9个月完成目标药物80%的审评进度，而实际所用时间为8.6个月，总共完成了47个新药的审评。
在非优先审评新药审评方面，2018年PMDA计划用12个月完成目标药物80%的审评进度，而实际所用时间为11.9个月，总共完成66个新药审评，其中获批最多的是抗肿瘤药。
表1 2014~2018年PMDA新药平均审评时限
（优先审评药物）
*1、审批的新药基于其有效成分的创新药
表2 2014~2018年PMDA新药平均审评时限
（非优先审评新药）
* 1.审批的新药基于其有效成分的创新药
（数据来源：PMDA 2018-2019财年报告）
从表2可知，2018年PMDA批准的非优先审批药物数量为66个，其中80%的药品注册平均时长为11.9个月以内。虽然每年通过的药品申请数量仅有小幅变化，但完成审评进度达到目标的药品占比从2014年的60%增长到2018年的80%。在短短5年时间，PMDA的审评效率不断提高，反映出日本的药品注册工作向高效有序的方向发展。
以上数据表明，在品种批准数量增加、审评任务增加的情况下，日本平均审评时间呈现逐年递减趋势，说明日本监管当局采取的相关措施缩短了药品技术审评的时限。
2010年，PMDA在其《服务简介》（Profile of Services）中表示，争取在2011年达到使日本批准新药较美国与欧盟批准新药上市的延迟时间缩短2.5年的目标，决定优化新药审评体系并制定了8项措施：（1）增加审评人员；（2）加强培训；（3）扩大沟通范围，提高沟通质量，减少研发周期；（4）加强并提高审评进度管理的透明性；（5）推进国际多中心临床试验；（6）明确审评标准；（7）为已有的审评咨询系统建立指导性文件；（8）实施项目管理系统。
在8项措施中，增加审评人员被列为第一位。PMDA审评人员数量逐年增加（见表3），缩短审评时限的关键因素在于审评资源是否充足。截至2019年4月，PMDA全职审评人员为561人，大约65人具有医学背景。
佐藤大作告诉我们，如此多医学背景的人在政府行政机构工作并不容易，为了解决这个问题，PMDA经常需要到大学和医学院里寻求支援。
表3 近年来PMDA全职人员数量
（数据来源：PMDA 2018-2019财年报告）
PMDA为了保持创新步伐，2012年5月专门设立了由前沿科学研究领域的资深专家组成的科学委员会。从临床试验咨询开始到审评审批申请，均由同一审评团队进行审评，并在审评过程中邀请外部专家参与审评的方式。同时，采取设立目标审评时间，在网站发布审评时限等措施。通过这些措施加快审评。日本每年在其年度报告中规定了药品注册申请人需要交付的费用。日本药品注册2018年的收费标准见表4。
表4 2018年PMDA新药注册收费标准（日元）
（数据来源：PMDA 2018-2019财年报告）
PMDA的药品注册收费属于行政收费，总体来说，PMDA收费标准分类明确，表达清晰。此外，PMDA的收费标准普遍较低，例如，如第一类医药品非孤儿药的首次注册的总费用为36,218,400日元（约217万人民币），而同期同类别的欧洲药品管理局（EMA)29.2万欧元起(约224.8万人民币），美国FDA需要临床试验的收费约为258.8万美元（约1811.6万人民币）。日本通过较低的收费，在一定程度上降低了药企的研发费用开支，增加了企业研发新药的积极性。
宇田佳明博士说，今年3月，PMDA出台一项新政策——允许日本患者和家属可以直接向PDMA报告不良反应。出台这项政策背景是：15年前日本曾发生过一起医疗事故，一款血液制剂感染了丙肝病毒。
因为有了这起事故，日本政府认为要注重患者声音，而不只是从医疗从业人员中听取建议。为了验证是否可从患者汇报这种制度的可行性，PMDA在2012年出台了政策。但从试行到现在来看，更需要解决的是提高患者的意识。
为此，佐藤大作说，厚生劳动省为了提高国民对药品的安全意识，印了很多教材和海报派发给中学生，告诉他们什么是药物不良反应。“希望能影响年青一代，提高和丰富他们的药物安全知识和意识。”佐藤大作说。
PMDA的未来
重视再生医学产品和亚洲优先
自2004年PMDA成立以来，新药审评周期已大大缩短，并且基于监管科学已取得了稳定的结果，但是，全球对创新产品审评审批提出了新要求，申报量不断增加，未来PMDA将致力于提高单个审评审批业务的质量。
PMDA提倡监管科学，从科学角度出发，考虑时限，制定合适的风险获益评价策略，本着“安全第一”的精神开展运营，并确保透明性。今后的课题是进一步改善PMDA审评的依据，并将其准确地传达给医疗机构、患者和公众。此外，“减轻健康损害”对日本来说十分重要。
PMDA的审评工作必须要有精准的可预见性、可评估性，在融合最新科学知识的同时，所有的判断必须基于清晰的证据。因此，PMDA正大力倡导监管科学，以此作为审评的基石。PMDA在2018年4月成立科学监管中心，科学监管令前沿科技能够真正惠民。科学监管中心与多个部门合作，以改进相关服务。
值得一提的是地平线计划（Horizon），该计划专门针对新技术如AI、细胞治疗、程序医疗器械、基因编辑技术等新技术加以评估，如果要应用这些新技术，PMDA随之要配套哪些监管内容，会做讨论。“PMDA并不是等待新技术到来了再想怎么做，而是有前瞻性、计划性第做积极的准备。”佐藤大作说。
对于新技术的获得，如果只依靠PMDA难以实现，他们成立了科学委员会，旨在吸取外部专家的意见，提高PMDA的整体能力。并招聘具有相应技能和技术的新员工来实现新技术，以加强其对新兴技术产品的审评能力。
为了使患者能更快获得更有效的药物、医疗设备和再生医疗产品，PMDA致力于以快速，适当的方式进行审批。5年前，《再生医学促进法》颁布，随后，根据该法药事法修订后，日本有5个再生医疗产品获批，该法案对促进了再生医疗产品的开发。
之后日本超过130项临床试验计划开展，而在这项法规实施的2012年前，日本只有4项临床试验计划开展。PMDA为相应的企业提供很多建议，包括咨询，告诉他们如何开展临床试验。该法案是非常自然和顺应日本再生医学发展而制定的。
PMDA作为与EMA、FDA同等地位的药品监管机构，正积极参与国际法规的讨论，并致力于提高亚洲药品监管水平。2016年4月，PMDA成立了药品和医疗器械亚洲培训中心。2016年6月，成立北陆分部。2018年4月，成立了监管科学中心。正如PMDA新药审评一部负责人宇津忍说，日本可以使用亚洲其他国家的临床研究数据，亚洲其他国家也可以应用日本对其临床研究数据的评价结果。
2019年6月，PMDA新任理事长藤原康弘博士提出了四个优先（4 First）, 分别是患者至上、可及性优先、安全性优先和亚洲优先。正如他在上任致辞写的到，PMDA自建立以来，一直促进和推动科学监管，以高效、保质的审评服务让新的药品、医疗技术及医疗器械更早惠及患者。其三大综合职能中，对药物不良反应救济工作是日本独有的使命，也令PMDA倍感自豪。未来，PMDA将继续积极提出新的倡议，为民众健康和安全作贡献。
佐藤淳子博士（右三）、佐藤大作博士（左二）、宇田佳明博士（左一）春天医药文英淑（右一）与笔者合影（右二）。
参考：
日本PMDA《服务简介》（Profile of Services）2019
编后：特别致谢PMDA对本文的确定、修改和建议。感谢姜海、文英淑、王琳琳、姚立新、徐树明、植村昭夫（排名按中文汉语拼音顺序）提供的帮助。为加强中日两国药品监管和产业的交流合作，1月6日，“2020中日医药健康交流会”在京举行。全国政协副主席、农工党中央常务副主席何维，国家药品监督管理局局长、农工党中央副主席焦红，日本药品医疗器械综合机构(PMDA)理事长藤原康弘，日本卓越医疗理事长、日本药品医疗器械综合机构名誉理事长近藤达也出席会议。近年来，中日药品监管机构、医药企业交流日益增多，一批先进的医疗技术和成果也在不断转化和落地，衷心祝愿中日两国迎来更广阔的合作前景。
责编|毛冬蕾 文英淑