【综述】立体定向放射外科在神经外科实践中的发展历程

《Journal of Neurooncology》2021年2月刊载[151(3):451-459.]美国Mayo Clinic的Daniel M Trifiletti, Henry Ruiz-Garcia , Alfredo Quinones-Hinojosa ,等撰写的综述《立体定向放射外科在神经外科实践中的演进。The evolution of stereotactic radiosurgery in neurosurgical practice》 （doi: 10.1007/s11060-020-03392-0. ）。

引言:立体定向放射外科(SRS)是为试图治疗复杂的颅内病变而诞生的，开颅手术会产生不必要或过度的风险。为了打造这种更替创新，有必要利用如工程学、物理学、放射学和计算机科学等其他领域的进展。方法:回顾SRS的历史，为当前的现状提供背景，并指导该领域未来的发展。结果:自开创了SRS发展的年轻的瑞典神经外科医生Lars Leksell的时代以来，神经外科医生、放射肿瘤科医生和物理师之间的合作和重要的伙伴关系使放射外科成为神经外科实践中一个突出和成功的工具。结论:我们研究了神经外科医生是如何促进SRS演进，以及这种演进是如何影响神经外科实践以及放射肿瘤学和神经肿瘤学的。引言立体定向放射外科(SRS)的演进，说明了一项颠覆性技术的历史。从它的起源开始，当一些放射肿瘤学家不情愿（reluctance）将其引入神经外科实践时，一些神经外科医生也不情愿将其引入自己的实践中，已经发生了巨大的发展（dramatically evolved），随后在安全性和有效性方面得到了提高。目前，SRS代表了一种成熟的治疗模式，用于治疗发生在难以治疗的位置的中枢神经系统(CNS)疾病，或不适合接受开颅手术的患者。立体定向放射外科源于其他医学领域的重要诊断和治疗进展，如1895年伦琴（Roentgen）发现x射线和20世纪初立体定向的发展。此外，20世纪60年代到80年代，神经影像技术的巨大进步使得目前的SRS技术得以发展。最近，很明显放射外科和放射治疗技术的加速演进要求对概念进行正式的重新评估。出于这个原因,美国神经外科医师协会(AANS)和神经外科医师大会(CNS)成立了立体定向放射外科工作组,协同美国放射肿瘤学学会(ASTRO)在2006年3月在考虑到其历史上、当前和未来潜在的应用领域下，正式定义SRS。共识随后将立体定向放射外科定义为使用外部产生的电离辐射(IR)消除或灭活大脑或脊柱内的特定靶体。此外，电离辐射的精度必须依赖于刚性固定的立体定向框架、其他固定系统和/或立体定向图像引导技术。虽然通常在单次治疗（single session)中进行，但最多可以使用5次分期虽然更常见的是在一次治疗中进行，但应用多达5次的分次（session)治疗以进一步减少对周围正常组织的损伤，而不损害其治疗潜力。随着时间的推移，SRS以神经外科医生、放射肿瘤学家和物理学家之间的合作伙伴关系这样一种方式发生改进，在确保得到最好的医疗方面至关重要。必不可少的是，实施SRS的团队的本质、多学科性质得到了立体定向放射外科工作组和美国放射肿瘤学学会(ASTRO)的认可，后者与美国放射学会(ACR)一起为这个多学科团队的每个成员设计了特定的责任。这样一个多学科的框架创造了多种优势。首先，医生会从各种不同的角度向患者提供有关治疗方案和风险的建议。其次，团队方法优化立体定向放射外科的安全性和治疗效果。放射外科的创始立体定向放射外科由瑞典神经外科医生Lars Leksell研发，他在1951年发表了一篇开创性的论文，首次创造了放射外科这个术语。然而，以前的科学里程碑对于创立SRS至关重要的技术是必要的。现代立体定向时代始于英国神经外科先驱Victor Horsley和Robert Henry Clarke，开发出一种以猴子小脑核团为目标的笛卡尔三维坐标系统（Cartesian tricoordinate system）;他们报道关于第一个立体定向装置使用的工作发表于1908年。仅仅10年后，Aubrey T. Mussen重新设计了用于人类应用的设备。然而，没有神经外科医生会愿意仅仅根据颅外骨性标志气来治疗患者。使用开发的x射线和平片的放射影像,Temple大学的神经内科医生Spiegel和神经外科医生Wycis是第一个将立体定向与如松果体腺钙化或前连合等标志相关联的人，并在1947年发表了关于立体定向神经外科治疗神经精神疾病的临床应用。Lars Leksell将立体定向和辐射相结合，试图开发出一种治疗神经系统疾病的替代方法，同时避免与当时开颅手术相关的并发症的发生。即使在他的导师Herbert Olivecrona手中，开颅手术的并发症发生率也高达60%。Herbert Olivecrona曾在美国接受过Harvey Cushing的培训，后来被称为瑞典神经外科之父。Leksell在1949年设计出一种新颖、简单的基于以圆弧为中心的立体定向框架，随后于1951年在里程碑式的论文中描述了他关于第一台立体定向辐照装置（the first stereotactic irradiator）的想法和概念。在与卡罗林斯卡学院物理系的合作下，Leksell在1953年实施了第一个人体放射外科手术。他将正电压x射线管连接到他先前描述的立体定向框架治疗三叉神经痛和精神疾病患者，。下一个技术改进是在1960年代使用Uppsala大学回旋加速器来提供高能质子照射而不是低能x射线。这种技术后来被放弃了，因为它在日常临床使用中，被证明过于繁琐和昂贵。即便如此，通过这次经历，与物理学家和放射生物学家Börje Larsson的新的合作关系诞生了，从而能对第一代基于SRS步骤的直线加速器(LINAC)进行评估。遗憾的是,他们发现在当时的临床实践中，采用它太不精确了。后来，Leksell的团队设想使用Co-60作为高能光子(即伽马射线)的来源，这引发他们建造了第一台伽玛刀(GK;瑞典斯德哥尔摩Elekta AB公司生产)在1963年至1968年之间的子公司。靶区成像定位最初基于x线片，但1974年和1980年卡罗林斯卡医院分别引进计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)，促进了立体定向技术对这些新技术的适应。伽玛刀（GK）历史上的下一个里程碑是它在美国的成立。1979年，Dade Lunsford在Leksell手下做了一个月的神经外科住院医师，毕业后以AANS Van Wagenen奖学金获得者(AANS Van Wagenen Fellowship Award)的身份回到卡罗林斯卡学院呆了一年。随后，他回到宾夕法尼亚州的匹兹堡，发展和完善放射外科的CT兼容技术(compatible technologies)。1987年8月，在他的领导下，成立的匹兹堡大学GK小组预示着提出将放射外科作为神经外科的一种基本治疗方式案例（made the case for the use of radiosurgery as an essential therapeutic modality in the neurosurgical armamentarium）的科学文献的激增（heralded an explosion of scientific literature）。自那时以来,定期开发出Leksell伽玛刀新型号版本以保持其现代形式(图1)。

图1.Icon伽玛刀平台，具有机载锥形束计算机断层扫描和无框架放射外科能力。与伽玛刀的发展相并行,出现两个其他的放射治疗平台，用于神经外科实践(图2)。质子和基于直线加速器（LINAC-based）的放射治疗的演变受益于第二次世界大战期间(1939-1945)动量的粒子物理研究。1929年，诺贝尔奖得主、物理学家Ernest O. Lawrence在加州大学伯克利分校发明了60英寸的回旋加速器，这是第一个可以以非线性方式(即圆形)加速重粒子的粒子加速器。正如哈佛大学物理学家 Robert Wilson 在1946年最初建议的那样，战争时期这一领域的理论和实践的进展为将质子应用于临床目的提供了可能性。1952年，伯克利实验室的 Lawrence发明的新型高能184英寸同步回旋加速器(战争期间用来净化U235的改进的铀同位素分离器)首次将质子放射疗法应用于垂体患者。然而，应用Bragg峰治疗概念的第一次手术直到20世纪60年代后期才在瑞典Uppsala的Gustav Werner研究所和哈佛回旋加速器实验室进行。Kjellberg是麻省总医院的神经外科医生，他描述了使用Bragg峰质子治疗垂体腺瘤和动静脉畸形患者的经验。Kjellberg的等有效风险百分位曲线（isoeffective risk centile curves）是基于在他最初的经验中接受质子治疗的少数AVM患者的数据，然而他们开创了更现代的脑放射性坏死剂量效应曲线的发展。这一概念是未来伽玛刀和LINACS中先进剂量学的基础。成像技术(如CT和MRI)的进一步发展使得获得组织密度信息成为更好的剂量计算和治疗准确性所需要的。此外，它们还促进了病人摆位系统的改进。第一个以医院为基础的设施于1990年在Loma Linda医疗中心建立，此后，接受基于质子的SRS治疗使这项技术得以发展和传播。SRS历史上的另一个里程碑是速调管（the klystron）的发明，这是第一个能够产生兆电子伏（MeV）x射线的直线加速器原型。这项发明发生在第二次世界大战的背景下，试图创造更好的雷达系统。尽管速调管是基于速度调制原理(1935年在德国首次报道)，但直到瓦里安兄弟加入斯坦福大学物理学教授William Hansen博士的实验室，速调管才如1939年所报道的被研制出来。Russel Varian是研究私人通信技术的物理学家，Sigurd Varian是一名关注空域安全的商业飞行员。HansenHansen发明了空腔谐振器（the cavity resonator or rhumbatron）(速调管的基本部件，类似于E.Lawrence发明的创造磁场的磁铁线圈)，以及将空腔谐振器用作更大电路的一个元素的理论。最终，该小组用了不到两年的时间来制造出速调管。图2立体定向放射外科的历史里程碑伽玛刀历史共同的里程碑LINAC质子治疗1987：Dade Lunsford1895：Wihelm Roentgen发现X线1981:Adler1990：Loma Linda医学中心美国第一台伽玛刀装置第一张X线片，拍摄的Roentgen妻子的手第一代射波刀装置第一次基于医院设施的质子治疗1985：Lars Leksell1908 Victor Horsley(英国神经外科之父）Robert Herry Clarke1989：Lutz&Winston1979：R.Kejjberg引入MRI到 伽玛刀第一台立体定向头架（动物用）LINAC剂量学剂量效应曲线概念1974：Lars Leksell1918：Aubrey T.Mussen1980s:Colombo & Betti1963：R.Kejjberg引入CT到伽玛刀适用于人类的第一代立体定向框架第一次基于LINAC的SRS治疗措施垂体腺瘤Bragg峰质子治疗1970：Steiner1947：Ernst A Spiegel (神经病学）& HenryT.Wycis(神Up经外科）1956：美国1958：Lars Leksell第一次用伽玛刀治疗AVM在费城的Temple大学对人进行第一次立体定向神经外科第一次基于LINAC放疗Upsala回旋加速器进行第一次质子治疗1968:Lars Leksell1956：英国第一次伽玛刀（GK)治疗使用Co-60作为能量来源）第一次基于LINAC的放疗措施1953：Lars Leksell（使用正电压X线）立体定向放射外科治疗措施1951：Lars Leksell发表他的创造性的论文论述新的治疗措施，他创新你性命名为立体定向放射外科1949：Lard Leksell设计新形弧形立体定向框架中心

瓦里安兄弟为这项技术申请了专利，并与William Hansen一起，资助了后来成立的瓦里安医疗系统公司(加州Palo Alto，Varian Medical Systems)。即使当第一个临床以LINAC基础的常规放射治疗装置在1953年和1954年期间出现在英国，这项技术获得了重大的临床意义后，斯坦福大学放射科医生Henry S. Kaplan在美国于1956年治疗了第一例病人。在伽玛刀（GK）和基于质子的照射慢慢证明了SRS的效用后，意大利神经外科医生Federico Colombo和阿根廷神经外科医生Osvaldo Betti率先开发了基于LINAC的SRS。Lutz和Winston后来开发了这种方法的剂量学，改进了基于LINAC的SRS，并允许放射外科在颅外的应用(图3)。

图3以直线加速器为基础的脊柱转移病灶放射外科治疗计划的剂量学图像。最初，基于LINAC的SRS需要对患者的头部进行刚性固定，以达到最大的准确性。斯坦福大学的神经外科医生John Adler与斯坦福大学工程学院合作，开发了一种高效的计算机算法，将x射线和CT扫描实时关联。Adler和Leksell一起工作了一段时间，他希望将放射外科原理应用到身体上的靶区，而不仅仅是大脑。到20世纪80年代末，直线加速器的小型化使得直线加速器可以连接到工业机械臂上。现在，这个系统可以使用实时的病人位置/运动信息来校正直线照射，达到亚毫米的精度。这代表了无框架和非等心SRS的起源，这是1991年发布的下一项技术的特点，即射波刀( 加州Sunnyvale的precision Inc.)，这是一种新的平台，最终扩展了中枢神经系统以外的放射外科范围。直到今天，Adler博士一直在继续完善放射外科技术，突出他的帮助开发新的Zap系统。放射外科的演进放射外科是基于Leksell的立体定向模型发生演进，在该模型中，辐射可以从颅骨外弧的任意点向一个称为等中心的靶区(空间中所有射线束汇聚和强度相加的点)照射。SRS的目标是创造一个陡峭的剂量梯度，而不考虑它的不同形式SRS的目标，无论其形式如何，都是创造一个陡峭的剂量梯度，以让高辐射剂量分布到靶区病灶，同时避免对正常脑实质的损伤。来自射波刀机械臂的自由度（Freedom）使得该技术可以进行非等心照射，而GK和基于LINAC的SRS仍然只依赖等中心的辐射。射线束的形状可以通过圆锥体(即在GK程序中)或微多叶准直器(即在基于LINAC的程序中)产生，以让射线束采取与射线束轴正交的肿瘤横截面积的形状。如果病变形状复杂，在GK手术中可以同时使用多个等中心，有时称为”填充（packing)。更快的计算机的发展使人们能够使用精确的计算算法来产生更迅速的计划和更为精确的剂量分布。同样，CT和MRI的发展使我们能够获得关于组织位置和密度的更好信息，这是放射外科靶向和放射剂量计算中的关键变量。此外，这些新的成像方式能让进行更精确和准确的靶区定位和勾画。较快的计算机还允许发展“逆向计划”技术，首先设置剂量目标(如靶区剂量、关键结构约束、适形性等)，然后计算机程序优化参数(射线束能量、流畅性、方向等)，以达到预期的剂量目标。为了提高SRS治疗的安全性，照射系统也在不断演进，最近的发展是容积调强拉弧疗法(VMAT)，这是固定射线束的调强放疗-IMRT(固定射线束是静态的射线束只从某些弧度照射,以避免对关键结构的辐射)和适形弧技术(射线束绕病人旋转以让连续成形射线束相匹配与从所有照射角度靶区射线束视角显示相匹配)(图4)。VMAT还提供用一个等中心治疗多个靶点的可能性，大大减少治疗时间。另一个技术进步是图像引导放射治疗(IGRT)。虽然SRS传统上使用立体定向框架来定位靶区和固定患者，但图像引导促进了非侵袭性无框架固定的使用，并因此进行了多次治疗。IGRT是一个通用术语，指使用正交x射线、CT扫描、光学引导和/或MRI引导来确认照射前患者的正确体位。在SRS之前立即进行CT扫描，可以在SRS期间对患者的位置进行细微调整，以实现正确的患者位置，这显著提高了准确性。

图4脑转移瘤单个等中心容积调强拉弧治疗方案的剂量学图像。放射外科治疗的影响虽然最初立体定向放射外科被设想用于治疗如癌症相关疼痛、三叉神经痛、精神性疾病和运动障碍等功能性神经外科疾病，但SRS迅速出现，现在最常用作为肿瘤病理的治疗工具。考虑到在放射外科史开始时缺乏计算机成像，垂体腺瘤和AVMs是研究和临床实践的主要焦点。垂体腺瘤很容易被间接定位在蝶鞍内，通过x光平片和血管造影可以双平面定位血管病变，如AVMs。SRS技术的进一步完善带来对几种病变采取治疗措施数量的指数级增长。根据GK制造商(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB)的数据，超过100万患者接受了GKRS治疗。此外，接受放射外科(LINAC-SRS + GK-SRS)的患者年发生率超过75,000，预计年增长率为10%。目前，SRS最常见的5个适应征是:脑和脊柱转移瘤、三叉神经痛、脑膜瘤、神经鞘瘤和AVMs。虽然SRS最初不是为这个目的设计的，但在过去几年里，它对转移性脑疾病的作用显著增加，可以作为常规放疗或开颅手术的辅助治疗。此外，被认为适合SRS治疗的患者不断增加，Yamamoto等人支持SRS治疗多达10处的脑转移瘤患者。放射外科也继续延伸到其他情况，从最近的报告中可以明显看出，支持在治疗不自主运动方面的作用。放射外科治疗的未来尽管放射外科在神经外科病人的管理中获得了重要的地位，一些研究已经发现在神经外科住院医师教育方面的显著差距。AANS的一项调查显示，在参加AANS主办的SRS会议的住院医师中，有三分之二的住院医师没有接受过放射外科的正式培训，即使有79%的住院医师计划在未来执行放射外科操作。对执行SRS治疗所需技能的信心，以及培训满意度，也在其他研究中遵循了同样可悲的趋势。有趣的是，在接受放射肿瘤学住院医师调查时发现了相反的趋势。如果说有什么区别的话，那就在各个专业都存在是培训缺口（training gap）。通过放射外科的历史和演进，多学科协作的优势在获得改善的患者预后方面已经很明显。正如ASTRO/ ACR指南所支持的那样，放射肿瘤学家发挥着重要作用，他们有可能提高神经外科住院医师的SRS技能和知识，但还需要通过日常临床活动、联合会议和课程、研究人员等，改进SRS在神经外科团队中的整合。放射外科涉及神经外科的所有部分:肿瘤、脊柱、功能和立体定向、儿科和血管。这强调了放射外科在神经外科领域的突出地位，以及神经外科医生为放射外科治疗增加的价值。放射外科治疗、神经外科切除、血管内技术、放射外科毒性和立体定位之间的密切关系不可低估。随着SRS患者选择、计划和照射的不断进步，神经外科将发挥关键作用。因此，作为神经外科住院医师课程的正式组成部分，SRS学术项目似乎是神经外科教育的下一步。SRS也计划扩大功能适应证。这包括运动障碍(如特发性震颤)的治疗，以及某些癫痫病例(如下丘脑错构瘤)的治疗。SRS在严重和顽固性强迫症患者的管理中也有可能发挥更大的作用。虽然这些适应证超出了神经肿瘤学读者的标准，但神经外科医生将在针对这些适应症的SRS的研究、应用和改进中发挥重要作用。当前和未来的SRS应用并不局限于上述内容。美国放射肿瘤学协会(ASTRO)已经发布了一份一般性指南，以最大限度地提高放射与分子靶向或免疫调节剂联合使用的潜在获益。在这方面，正在积极研究SRS作为不同治疗的增强剂，通过其调节神经胶质瘤和脑转移瘤中的肿瘤免疫动态和癌细胞概况的能力。迄今为止，一些临床前和临床研究表明SRS可以与免疫治疗和细胞治疗协同作用。适当的放射照射方式、剂量、分割和时间是成功的关键因素，因为SRS会对肿瘤生物学和治疗效果产生不同的影响，这取决于这些因素的影响方式。结论放射外科对具有复杂颅内和/或脊柱病变的神经外科患者的医疗产生了深刻的变化。神经外科医生在SRS的初始、创新和改进方面发挥了重要作用;如今在选择、治疗和管理放射外科病人的多学科合作中起着至关重要的作用。神经外科医生也必须确保对后代进行充分的培训和教育。SRS的安全性和有效性已在多种神经肿瘤学适应证中得到证实;SRS的改进很可能会以我们无法想象的方式带来进一步的医疗进步和改善。