白蛋白在肝硬化患者中的长期获益研究解读-EASL ILC-2021专题报道

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医学界有幸邀请到山东大学第二医院感染/肝病科主任王磊教授团队，对EASL ILC-2021白蛋白在肝硬化患者中长期效应研究作进一步的解读。

目前全球肝硬化及其它形式慢性肝病的疾病负担仍然较重[1]，每年约100万人因肝硬化死亡[2]。近年来，由于疾病预防及诊疗技术的进步，病毒性肝炎的发病率逐渐下降。然而，在肥胖和饮酒量上升趋势的推动下，代谢性肝病的患病率正在上升[3]。慢性肝病通常进展缓慢，但一旦出现症状，往往提示肝脏功能严重受损，疾病可继续进展为失代偿期肝硬化、肝衰竭等终末期肝病，并出现危及生命的并发症，如自发性细菌性腹膜炎(SBP)、食管胃底曲张静脉破裂出血、肾功能不全、肝性脑病等。
对于失代偿期肝硬化患者，多个临床指南建议使用静脉输注白蛋白以治疗大量腹水穿刺术后的循环障碍、SBP以及肾功能不全[4-5]。近年来，随着研究者们对肝硬化病理生理机制和白蛋白除扩容外的其它生理作用的进一步认识，白蛋白输注是否可改善肝硬化患者的长期预后这一问题引起了更多的关注。下面，我们将介绍欧洲肝病学会2021年国际肝病年会关于白蛋白输注在肝硬化患者中长期获益的相关研究进展。

白蛋白的非胶体功能受到关注

白蛋白是一种临床常见的血容量扩张剂，研究表明，除了扩容的胶体功能外，白蛋白的非胶体功能也受到越来越多的关注，主要包括物质的结合转运，代谢产物清除、免疫调节和抗氧化的作用（图1）[6]。
图1：白蛋白的生物效应：非胶体作用日益受到关注（图源：EASL ILC-2021 Caraceni）
系统性炎症机制在肝硬化的发生发展中的作用日益受到重视。系统性炎症在肝硬化晚期更为明显，而在慢加急性肝衰竭（ACLF）中达到高峰。来自意大利博洛尼亚大学医学和外科科学系的Mauro Bernardi教授分享的一项研究[7]纳入了18名无细菌感染失代偿肝硬化患者，评估了长期(12周)低剂量(1g/kg/周)和高剂量(1.5g/kg/周)白蛋白治疗对血清白蛋白、血浆肾素、心脏循环功能、门静脉压力和细胞因子血浆水平的影响，结果提示，12周的高剂量白蛋白输注(1.5g/kg/周)降低了失代偿性肝硬化患者的全身炎症标记物(IL-6)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)水平（图2）。
图2：12周低剂量及高剂量白蛋白治疗对血清白蛋白浓度及细胞因子的影响

白蛋白输注对肝硬化患者的长期获益：几项关键的研究解读

在ESAL2021年国际肝病年会上，Caraceni教授分享了长期白蛋白输注的相关研究，这些研究评估了长期使用白蛋白对肝硬化患者预后的改善作用。第一项研究来自Caraceni教授本人团队2018年发表在Lancet的ANSWER研究[8]，该研究为一项非盈利、多中心、随机、开放标签试验，纳入对象为431名因肝硬化、非难治性腹水应用利尿剂的患者，随机分为接受标准药物治疗(standard medical treatment，SMT)组或SMT加白蛋白(初始剂量为每周两次，每次40 g，共2周，随后每周40g)治疗18个月。研究结果表明，白蛋白组患者的18个月总生存率明显优于接受SMT治疗的患者（77%vs66%，p=0.028），病死率风险比（HR）下降38%[HR=0.62，95%CI（0.40-0.95）]（图3），全因病死率多变量风险分析表明白蛋白治疗是独立的保护因素。长期使用白蛋白也改善了腹水的管理，需要穿刺和难治性腹水的发生率下降了约50%。此外，在白蛋白组，肝硬化并发症的累积发生率降低了30%-67.5%，包括SBP、非SBP细菌感染、肾功能不全、肝肾综合征1型、3-4级肝性脑病以及利尿剂相关不良反应，如低钠血症和高钾血症。同时，加入白蛋白组的患者与肝脏相关的住院或住院天数显著减少，长期使用白蛋白被证明是具有成本效益的。
图3：ANSWER研究：白蛋白长期输注降低肝硬化患者18个月全因死亡风险
同时，Caraceni教授亦分享了两项与其上述结论存在差异的研究。第一项MACHT研究来自西班牙巴塞罗那大学巴塞罗那中心医院肝脏中心的Salo教授研究团队[9]。该研究纳入了等待肝移植的失代偿性肝硬化合并腹水的173名患者，随机接受米多君加白蛋白（40g/15d）治疗或米多君加安慰剂治疗。结果发现，两组患者在随访期间出现肝硬化并发症或1年病死率没有显著差异。第二项研究为最新发表于新英格兰医学杂志的ATTIRE研究[10]，该研究为随机、多中心、开放标签、平行入组试验，纳入血清白蛋白水平低于30g/L的肝硬化失代偿期、因急性并发症入院的患者。患者随机接受20％人血白蛋白治疗14天（或治疗至出院）或接受标准治疗。研究的主要终点是治疗开始后3至15天内出现新发感染、肾功能不全或死亡。次要重点包括28天、3个月和6个月的死亡或新发感染、肾功能不全等。白蛋白治疗组每位患者的白蛋白总输注量中位数为200g（将白蛋白水平提高到≥30g/L），而标准治疗组每位患者的白蛋白总输注量中位数为20g。结果表明，与标准治疗组相比，白蛋白输注组患者的28天、3个月和6个月的终点不良事件没有差异。

研究结果相互矛盾，如何解读

Caraceni教授分别比较了ANSWER研究与MACHT研究（图4），ANSWER研究与ATTIRE研究（图5）的不同点，提出不同研究之间相互比较需谨慎。他指出，与ANSWER研究相比，MACHT研究有以下几点不同：1、MACHT的白蛋白使用中位数为63天，而ANSWER研究白蛋白使用中位数大于12个月；2、MACHT的白蛋白剂量为40g/15天，低于ANSWER研究的白蛋白剂量（每次40g，每周2次，两周后改为40g/周维持）；3、经治疗后，MACHT研究中两组患者血清白蛋白浓度无显著差异，而ANSWER中白蛋白治疗组血清白蛋白浓度显著升高（7-8g/L）（图4）。
图4：ANSWER研究与MACHT研究的比较（图源：EASL ILC-2021 Caraceni）
同时，Caraceni教授也比较了ANSWER研究与ATTIRE研究（图5），指出这两项研究中的不同：1、ATTIRE的研究人群为肝硬化失代偿期、因急性并发症入院的患者，基线MELD评分较高；2、AATIRE的计划最长治疗时间为14天，而ANSWER研究治疗时间长达18个月；3、ATTIRE的中位随访时间仅为8天，而ANSWER研究的中位随访时间超过12个月。因此，ATTIRE研究不能作为肝硬化患者长期应用白蛋白治疗无法获益的参考证据。
图5：ANSWER研究与ATTIRE研究的比较（图源：EASL ILC-2021 Caraceni）
最后，Caraceni教授对肝硬化患者长期应用白蛋白的可能获益表达了乐观的看法。他表示，长期白蛋白治疗意味着数月或数年的疗程，可能需要数周才表现疗效，治疗目标为减缓疾病的进展及防治并发症。因此，在合并腹水的稳定期肝硬化患者中，长期白蛋白输注是一种有效且安全的治疗方法。

总结

长期应用白蛋白在肝硬化中的可能获益是目前的研究热点，现有证据表明，白蛋白长期输注可减少并发症，降低病死率，有望成为一种安全有效的失代偿期肝硬化治疗方案。如何筛选白蛋白输注获益最大的肝硬化人群，如何界定白蛋白输注的目标值，如何制定白蛋白长期输注的方案，如何评估白蛋白输注的临床效果，均是以后该领域亟待解决的问题。我们期待有更多的循证证据指导白蛋白在肝硬化患者中的长期应用。

审批编码：VV-MEDMAT-49295

审批日期：2021/7

专家简介

王磊 教授

  • 山东大学第二医院感染/肝病科主任
  • 山东大学主任医师二级岗、教授、博士生导师
  • 山东大学临床医学院学术委员会委员
  • 山东省医学会感染病学分会主任委员
  • 中华医学会感染病学分会常务委员
  • 中华医学会第七届肝病学分会常委
  • 中国药学会药物警戒专业委员会委员
  • 《中华肝脏病杂志》等10余家杂志编委
参考文献：
[1]. http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool2019
[2]. Asrani SK, Devarbhavi H, Eaton J, Kamath PS. Burden of liver diseases in the world. J Hepatol. 2019;70(1):151-171. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.014
[3]. Xiao J, Wang F, Wong NK, et al. Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective. J Hepatol. 2019;71(1):212-221. doi:10.1016/j.jhep.2019.03.004
[4]. Angeli P, Bernardi M, Villanueva C, et al. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;69(2):406-460. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.024
[5]. Aithal GP, Palaniyappan N, China L, et al. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2021;70(1):9-29. doi:10.1136/gutjnl-2020-321790
[6]. Bernardi M, Angeli P, Claria J, et al. Albumin in decompensated cirrhosis: New concepts and perspectives. Gut. 2020;69(6):1127-1138. doi:10.1136/gutjnl-2019-318843
[7]. Fernández J, Clària J, Amorós A, et al. Effects of Albumin Treatment on Systemic and Portal Hemodynamics and Systemic Inflammation in Patients With Decompensated Cirrhosis. Gastroenterology. 2019;157(1):149-162. doi:10.1053/j.gastro.2019.03.021
[8]. Caraceni P, Riggio O, Angeli P, et al. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. Lancet. 2018;391(10138):2417-2429. doi:10.1016/S0140-6736(18)30840-7
[9]. Solà E, Solé C, Simón-Talero M, et al. Midodrine and albumin for prevention of complications in patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. A randomized placebo-controlled trial. J Hepatol. 2018;69(6):1250-1259. doi:10.1016/j.jhep.2018.08.006
[10]. China L, Freemantle N, Forrest E, et al. A Randomized Trial of Albumin Infusions in Hospitalized Patients with Cirrhosis. N Engl J Med. 2021;384(9):808-817. doi:10.1056/nejmoa2022166
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