Science 评论：AI设计合成路线，助力抗击COVID

2019年冬突发而来的新冠肺炎COVID-19，改变了人类的生活。中国在经历了武汉封城、全民抗疫之后，虽然看起来疫情离中国已经远去，各地逐渐恢复了生机。但没有特效药，防范病毒的疫苗还没有上市，群体免疫还没有形成，疫情依然很严峻的形式依旧没有发生根本改变。

瑞德西韦 图片来自网络

关键时刻，真正狙击病毒的医药，需求也远远高于实际研发。虽然号称人民的希望-瑞德西韦remdesivir，在经历了口水战后上市，马上面临需求大于供给的局面。为预防药品短缺，科研人员采用了新的方式去设计合成路线–借助人工智能 artificial intelligence (AI)。^[1]

默克的化学家Danielle Schultz认为，如果真要供给全球人类使用的药物，药物的需求量将非常大，这就要求合成的起始物料很便宜而且容易获得，就像白糖一样。 医药公司一般通过专利药获得利润，20年的专利到期后，其他厂家研制的同类药物才能以仿制药的身份上市。但新冠肺炎改变了这种传统。大家需要齐心协力，抗击共同的敌人。

地塞米松 图片来源：Science

目前，只有两款药物被证明对COVID-19有效，类固醇的地塞米松dexamethasone，可减少三分之一的死亡率^[2]；另一个就是抗病毒药物，瑞德西韦remdesivir。为预防药品短缺，科研人以及有些美国民众呼吁政府采用介入权（March-In Rights）挑战Gilead Sciences的专利，提高瑞德西韦remdesivir的供给，特别是增加第三方生产。

图1 抗击COVID-19的药物结构. 图片来源：chemrxiv

University of Michigan密歇根大学的化学家Timothy Cernak 及同事，通过AI软件Synthia，去设计成本更低、更有效的合成策略，它比人脑更加高效，思路更广阔。他们先将目光锁定在治疗COVID-19有效的12种药物上包括瑞德西韦，避免使用昂贵的催化剂或特殊设备，可以生产公斤级的原料药。最终，完成了11个药物的路线设计，发表在预印刷的chemrxiv 上^[3]。作者目的并非申请专利，而是将其授权给药企，降低生产成本。

例如阿比朵尔Umifenovir是一种广谱抗病毒药物，通过阻断病毒与宿主细胞的融合，抑制病毒进入细胞。大部分合成路线通过1,4-苯醌和b-氨基巴豆酸酯的Nenitzescu吲哚合成C5-C9键。作者设计了多种路线来合成阿比朵尔，与之不同主要是通过钯催化的苯胺与酮酯的氧化环合反应来合成吲哚骨架，如化合物13和14反应生成16等。另一个AI设计的路线与文献报道不同，通过 Baeyer-Villiger 氧化反应（化合物19转化为20），用乙酰基代替羟基，将起始物料的价格从$1.15/g降到$0.53/g。或者通过卤素进行偶联，起始物料2,5-二溴硝基苯的价格为$1.73/g。4条合成路线如图所示，经过了多次C-H活化反应，主要差别为起始物料苯胺衍生物不同，通过不同的合成路径合成关键中间体23与24，然后进行偶联生成阿比朵尔，化合物13、25、29、32和33未见文献报道。

图2.阿比朵尔合成路线总览 图片来源：chemrxiv

合成化合物19的3条路线. 图片来源：chemrxiv

合成阿比朵尔3. 图片来源：chemrxiv

现在，人工智能AI是前沿技术的热门，从设计新药分子结构到设计合成路线，AI在医药研发中的应用越来越多，那么，可以预见在实验室中的科研人员将来会遇到多种此类机遇和挑战。