【有机】武汉大学孔望清教授课题组Angew：通过脂肪族C-H键的直接和选择性活化实现三组分烯烃的双官能团化反应
导读：
近日，武汉大学孔望清教授课题组通过将光催化剂（TBADT）和镍催化剂相结合，使脂肪族C-H键直接和选择性活化，从而实现烯烃的双官能团化反应。值得注意的是，该反应具有广泛的底物范围，如各种未活化的叔、仲和伯烷烃均能顺利反应，这是以前文献所不能实现的。此外，通过该方法对天然产物（如莰烯、托品酮和香紫苏内酯）进行选择性C-H键官能团化以及对药物分子Piragliatin进行合成，进一步证明了该反应的实用性。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202014632）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
烯烃是有机合成中简单且丰富的原料，同时，烯烃的双官团能化反应可在C=C键上引入两个不同的取代基，从而增加产物的复杂性。传统上，该反应常需使用过量的预制备有机金属试剂，从而无法引入敏感性基团。最近，通过Ni催化的还原性交叉偶联或Ni/光氧化还原双重催化策略实现烯烃自由基的双官能团化反应取得一定的进展，Nevado、Molander、Chu、Aggarwal、Martin、Koh等课题组均报道了有代表性的工作。在此类反应中，相对稳定的C(sp3)-杂化亲电（核）试剂可代替高反应性的有机金属试剂。然而，此类反应也存在一些局限性：（a）大多数方法依赖预活化的烷基底物，如卤代烷烃、烷基硅酸盐、烷基三氟硼酸盐、草酸酯、α-甲硅烷基胺等。预官能化导致额外的步骤和废物的产生，从而降低了反应的效率和原子经济性；（b）已报道文献中的例子仅限于全氟烷基或叔烷基自由基，而仲和伯烷基自由基却未能实现；（c）通常需要使用超化学计量的金属还原剂或昂贵的光催化剂（Scheme 1A）。
十钨酸四丁基铵（TBADT，tetrabutylammonium decatungstate）作为一种多功能、廉价且易于合成的氢原子转移（HAT）光催化剂，可在近紫外光照射下使惰性C-H键生成碳中心自由基，并已被广泛应用于C(sp3)-H官能团化反应中，如氧化、脱氢、叠氮化、胺化、氟化和共轭加成等。最近，MacMillan课题组开发了一种十钨酸盐-HAT和镍的双重催化策略，实现C-H键的直接芳基化反应。然而，大多数仅限于两组分反应。在此，孔望清课题组报道了在光（TBADT）和镍（Ni(bpy)Br2）的双重催化策略下，使脂肪族C-H键直接活化，从而实现烯烃的三组分双官能团化反应（Scheme 1B）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根据相关文献的查阅，作者提出了一种可能的催化机理（Scheme 2）。首先，TBADT在光激发产生激发态A，其与未活化烷烃底物经HAT形成还原性十钨酸盐B和碳自由基G·。紧接着，自由基G·与烯烃加成形成自由基加成物D，其与Ni(0)物种反应生成烷基-Ni(I)中间体E。随后，E与芳基溴化物经氧化加成得到烷基-Ni(III)-芳基中间体F，再经还原消除，即可获得目标双官能团化产物和Ni(I)配合物G。最后，Ni(I)配合物G与钨酸盐C经单电子转移，从而完成催化循环。值得注意的是，与叔烷基自由基相比，仲和伯烷基自由基的稳定性较差且空间位阻较小，因此不可避免地存在一些副反应，如芳基化、Giese加成、Heck反应、脱卤等。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以环己烷（1）、4-溴-1,1'-联苯（2）和丙烯酸甲酯（3）作为模型底物，对烯烃的双官能团化反应进行了大量条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：当以Ni(bpy)Br2为催化剂，TBADT为光催化剂，K3PO4为碱，丙酮为溶剂，反应在10 W LEDs（390 nm）照射下，可将Giese型加氢烷基化副产物6以及芳基化副产物5降至最低，从而以71%的收率获得双官能团化产物4。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得最佳条件之后，作者首先对卤化物的范围进行了扩展（Scheme 3）。反应结果表明，与芳基碘化物反应以15％的收率获得产物4，而芳基氯化物和芳基三氟甲磺酸酯则不反应。同时，芳基底物的取代基不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物7-18。值得注意的是，芳基上含有氯（13和16）或硼酸盐（14）的底物可顺利进行反应，为进一步的官能团化提供多种可能。其次，萘基溴化物（19）和烯基溴化物（20，收率低）同样可以顺利反应。此外，杂芳基溴化物（如二苯并呋喃、咔唑、二苯并噻吩、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡啶等）同样与体系兼容，获得相应的产物21-30。
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紧接着，作者开始对脂肪族C-H键的底物进行了扩展（Scheme 4）。反应结果表明，大量未活化的脂肪族烷烃均可顺利进行反应，获得相应的产物4和31-49。值得注意的是，烷基溴与这种双重催化体系相容，为进一步衍生化开辟了途径（39，收率65％）。同时，由于N-Boc易于脱保护（42-46），因此可作为合成非保护的α-芳基、γ-羟基丁酸酯衍生物的新途径，这是药物化合物中独特的结构骨架。同样，多种烯烃底物也与体系兼容，从而获得相应的产物50-59。值得注意的是，雌酮衍生物通过该方法也易进行双官能团化（52，收率55％），从而证明了该方法在复杂分子后期官能化中的潜力。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，在上述标准条件下，莰烯（60，Camphene）、托品酮（61，Tropinone和香紫苏内酯（62，Sclareolide）均可实现选择性的C-H键官能团化反应（Scheme 5a）。其次，通过将此方案应用于药物相关分子64（葡萄糖激酶激活剂，GKA）的合成时，可将文献中的七步缩减至二步（Scheme 5b）。最后，通过对药物Piragliatin 66（临床上用于治疗2型糖尿病（T2D）的候选药）的合成，可将文献中的十二步缩减至三步。综上所述，该策略在药物化学领域具有重要的应用价值。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验，如Scheme 6所示。
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总结：
武汉大学孔望清教授课题组报道了通过光和镍的双重催化策略，实现烯烃的三组分双官能团化反应。该反应可将未活化的烃类化合物用作烷基化试剂，无需使用预活化的自由基前体。同时，未活化且高度官能化的叔、仲和伯烷基自由基均可耐受，这是以前文献所不能实现的。此外，通过对天然产物的选择性官能团化以及对药物分子Piragliatin简洁合成，进一步证明了反应的实用性。