APP基因研究进展

APP编码淀粉样前体蛋白，其本身主要生理功能研究并未十分透彻，但其部分突变会导致Aβ产量的增加，或者Aβ更易聚集。Aβ的聚集（无论是寡聚体还是老年斑）会导致细胞钙信号的紊乱和线粒体功能的失调，进而导致突触的丧失和神经元的死亡，以及一系列神经炎症的产生，这就是目前占据AD致病假说统治地位的Aβ假说。另有研究认为Aβ为AD副产物，在AD早期对神经元有保护作用。

通常情况下APP由ADAM10（一种α剪切酶）剪切，这种剪切会直接将Aβ拦腰截断，因此也就杜绝了Aβ的产生；但当APP首先被BACE1剪切时，则有了产生Aβ的前提。在众多家族性AD中APP突变可以大致分为三类，如果突变发生在β剪切酶切割位点（如swe等），会造成β剪切的增加；如果突变发生在γ剪切酶切割位点（如Flo，Lon等），也会导致Aβ表达的增加。如果突变发生在Aβ内部（如Iow，Dut等），则会通过改变Aβ的聚集能力诱发AD。此外，AD患病组织中也发现如IDE, NEP, ECE, ACE, MMP等参与Aβ清除的酶活性也发现有所降低。近年来，也有发现APP的部分突变能够降低AD的发病概率。

图1. APP突变和剪切，图片来源：推荐参考文献1

阿尔茨海默病是世界上最常见的神经退行性疾病之一。临床表现为细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结，导致神经元功能障碍和细胞死亡。Aβ影响钙稳态,线粒体氧化应激、能量代谢和葡萄糖调节，最终导致神经细胞死亡。阿尔茨海默病的特征还包括存在神经纤维缠结。这些缠结是微管相关蛋白Tau过度磷酸化的结果。尽管其他激酶如PKC, PKA, Erk2也参与其中，但Tau的磷酸化主要是由GSK-3 和CDK5激酶造成的,。Tau蛋白的过磷酸化导致Tau蛋白从微管中分离，导致微管失稳和细胞内Tau蛋白的寡聚。神经纤维缠结是Tau齐聚的结果，并导致神经元凋亡。目前有研究发现Aβ的毒性是造成Tau过度磷酸化的元凶之一。

图2. AD信号通路，图片来源：Cell Signaling Technologyl

APP基因在人体组织的表达

APP在成年人的脑组织中高表达。此外在甲状腺和肾中的表达量也很高。但在其他主要脏器及消化道组织中中表达丰度较低。

图3：APP的表达，图中数值为相对表达量，数据来源:NCBI。

推荐参考文献：

[1] The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov 10, 698–712 (2011).

[2] Alzheimer's Disease Mechanisms and Emerging Roads to Novel Therapeutics[J]. Annual Review of Neuroence, 2016, 39(1):57.

[3] Christiane R . Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review[J]. International Journal of Alzhmers Disease, 2012, 2012:369808.