如何让免疫治疗的有效率从20%提升到100%？
肺癌患者对于免疫疗法之所以如此期盼，一方面在于它的疗效显著，使用过免疫疗法进行治疗的患者出现“完全缓解”的病例并不少；另一方面，作为一类有明确靶向分子的药物，其治疗副作用明显低于常规化疗，因此在安全性上有足够的保证；更重要的是，免疫治疗激活的是机体的免疫系统，而非针对肿瘤细胞，不会像肿瘤驱动基因（如EGFR、HER2等）靶向药那样容易出现耐药。
然而，免疫疗法是万能的吗？答案并非如此。现有数据表明，虽然免疫疗法确实给肺癌患者的完全治愈带来希望，但无论是PD-1 还是PD-L1 抑制剂单药治疗肺癌的有效率仅为20% 左右。
免疫疗法或许在一定程度的可以延长癌症患者的生存时间，但单一治疗确实显得有些单薄。所幸随着科技的进步，我们有望打开免疫疗法的“油门”，让有效率真正的“飞”起来，达到患者可以接受的心理预期。
答案就在于——“联合免疫疗法”。
联合免疫疗法，就是不再单一使用一种免疫检查点相关药物，而是将别的具有协同效果的药物联合起来，一起对抗肿瘤。这一观点正在得到各类临床和临床前数据的验证。
今年一月份，斯坦福大学的Ronald Levy教授和同事们在《科学·转化医学》上发布了他们的研究发现：联合两种免疫疗法，可使实验动物的癌症治愈率达到100%！
【图】Levy R. 是癌症免疫疗法领域的先驱，第一个被批准用于人类抗癌治疗的单克隆抗体—利妥昔单抗就诞生他的实验室中
Levy教授他们是怎么做到的呢？
他们把给每只小鼠每天注射50ug的CpG寡核苷酸和4ug的anti-OX40抗体，这样联合治疗荷瘤小鼠，结果生存率几乎100%。在自然发生肿瘤小鼠模型（与人类肿瘤更为接近）实验中，结果也显示出显著的治疗效果。
【图】生存率曲线图：其中黑线是空白对照组，绿线是单用CpG，蓝线单用抗OX抗体，红线则是CpG和抗OX抗体联用，单用的治疗效果远远不及联合使用。
原来，单纯使用一种免疫检查点相关制剂，能够发挥的疗效往往是显著受限的，而如果能够把各类治疗方法联合起来，也许就能发挥重要作用。正所谓“众人抬柴火焰高”、“十支筷子折不断”，联合的往往能给我们带来惊喜！
为了尽可能提高有效率，科学家们尝试将免疫疗法与各类对抗肿瘤的治疗方法联合起来，今天小觅蜂就帮助大家盘点一下这些联合疗法，其中的一些确实给小觅蜂带来了惊喜。
1. 联合驱动基因靶向药物
对于肺癌而言，肿瘤驱动基因主要是指EGFR、ALK、ROS1、HER2等，这些基因的改变是肿瘤发生、发展的基础原因。针对驱动基因研制的靶向药是21世纪抗肿瘤领域的重大发明。然而这类靶向药有一个重要的缺陷，那就是肺癌圈子里众多觅友的噩梦——“耐药复发”。
免疫治疗如PD-1/PD-L1 抑制剂虽起效慢，但是由于记忆细胞的产生，能够起到长久的作用，所以靶向药物和PD-1/PD-L1 抑制剂联合或许是治疗存在明确基因突变的非小细胞肺癌的一个方向。
2017年ASCO报道，一项关于纳武单抗（nivolumab）联合厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床研究（NCT01454102）表明：免疫疗法联合驱动基因靶向药能够为EGFR基因突变的非小细胞患者，尤其是对TKI 耐药的患者带来持续性且安全的临床获益。但前提是，患者必须在有基因突变的前提下，又有PDL-1高表达。
2. 联合肿瘤血管生成靶向药
VEGF通路不仅能作用于肿瘤血管化过程中，而且还能介导抑制性免疫微环境，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。这为检查点抑制剂和抗血管生成药物的联合用药提供了理论基础。
目前针对VEGF通路研制的靶向药品类较多，主要是贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等，对体外肿瘤模型进行研究发现，PD-1抑制剂和VEGFR2 抗体联合起来能够显著抑制结肠肿瘤细胞的生长且没有过多的不良反应。
一项多臂临床研究数据（Checkmate012，NCT01454102），对O药和贝伐珠单抗联用的非小细胞肺癌患者的疗效进行了观察，联合用药组患者的无进展生存期为37.1 周。而在单药治疗的鳞癌患者中，无进展生存期为16.0 周，非鳞癌组患者的无进展生存期 为21.4 周。联合用药的效果在PFS方面显著提高，且联合用药组≥3级的治疗相关性不良反应的发生率较低但是，联合和单药的ORR（总有效率）却是相似的（8% vs 10%）。
一项在转移性肾细胞患者联合使用阿特珠单抗和贝伐珠单抗的临床研究中，接受联合用药的患者未出现≥3级的治疗相关性不良反应，且ORR（总有效率）可达到40%。
3. 免疫疗法联合常规化疗药
实际上，传统的化疗药物能够通过不同的途径激活免疫系统。
一项针对纳武单抗和3种铂类化疗药物联合使用的临床I期研究中（Checkmate012，NCT01454102），患者的总生存时间为11.6 ～ 19.2个月，相比铂类单药组明显的延长。
O药（5mg/kg）联合紫杉醇（或卡铂）方案中，患者的总生存期也有着显著的延长，57% 的患者在2 年之后仍然存活。
尽管此次样本量小，但是1年的总生存比例为50%~87%，这和纳武单抗单药的1年的总生存比例73%是相似的。
但是，联合用药和O药单药治疗在是否能提高长期总生存方面目前尚无定论，因为试验还在进行中。有一点需要提醒，化疗联合用药的治疗相关性不良反应相比单药组更高，对于打算联合化疗治疗的觅友们一定要密切注意。
另外，化疗前使用激素已成为缓解化疗过程中恶心和呕吐等不良反应的标准化治疗方案，但是激素的使用可能会阻碍免疫检查点抑制剂发挥作用，这为免疫联合化疗方案无形中又带来一重限制，而各类不良反应是预后不良的重要因素，不可忽视。
4. 免疫疗法联合常规化疗药
虽然在化疗领域的联合没有给我们带来特别好的消息，但是免疫联合放疗的效果却明显不同。
研究发现，SBRT （立体定向放射）能够通过诱导主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHC Ⅰ）、炎性因子、共刺激分子、热休克蛋白、免疫调节因子和细胞黏附分子的表达进而增强免疫系统对肿瘤的应答，因此成为和PD-1/PD-L1 抑制剂联合起协同作用的理想选择之一。
一项针对黑素瘤和肾透明细胞癌的小鼠模型的研究发现，立体定向消融术（一种放疗疗法）联合PD-1 抑制剂能够使原始肿瘤几乎全部消失，使转移灶的肿瘤体积缩小了66%。也就是说，原发灶局部放射治疗后，远处的淋巴结及转移灶随之消失。
研究者把这种局部放射的同时还能清除远处转移灶的治疗奇效，称之为“远隔效应”（abscopal effect）。
因此，推测这种联合放疗或许为晚期出现转移的患者带来希望，但是需要更多的临床试验对此疗效进行评估，相关的Ⅲ期试验正在进行中。
5. 各类免疫疗法的互相联合
Levy教授使用OX40抗体联合CpG-TLN9抗肿瘤的故事，咱们在前面已经介绍了，有效率达到100%的神话是否还会在其他免疫疗法中出现呢？
实际上，随着各类免疫检查点的发现，研究人员早就试图将不同的免疫检查点相关药物联合起来观察疗效了。
迄今为止，和治疗最相关的“抑制性”免疫检查点主要有以下五种：CTLA-4、PD-1、PD-L1、，LAG3、TIM3。
前三种觅友们最熟悉，咱们觅健社区之前在微课中主要介绍过的也是前三类，这是因为目前在欧美上市的免疫疗法的相关药物就是针对CTLA-4和PD-1以及PD-L1的。而已经在中国上市的O药则是PD-1抑制剂。
考虑到CTLA-4 和PD-1 是通过不同的通路抑制T细胞活性的，早期的临床数据又显示了在治疗黑素瘤中，二者的抑制剂能够起到联合对抗肿瘤的作用，这为治疗非小细胞肺癌又提供了新思路，但随之而来的药物不良反应的增加，可是不容小觑的。
根据ASCO2016年报道，关于纳武单抗 - 伊匹单抗联用治疗非小细胞肺癌的试验（Checkmate 012）中，患者的耐受性均有着很大的提高，仅有11% ～ 13% 患者由于治疗AEs 而停止治疗，ORR 为38%～47%。
关于派姆单抗 - 伊匹单抗联合用药的试验（Keynote021）表明：联合治疗组中位随访时间为7 个月，ORR 为24%，其疗效和派姆单抗单药组类似，而联合用药有着更大的不良反应。是不是有点小失望？
说了这么多联合疗法，小觅蜂最后为大家做一点总结，希望能够为觅友们在选择治疗方案时有所帮助：
免疫检查点抑制剂联合靶向药效果明显，但要注意严重并发症的出现
免疫检查点抑制剂联合化疗现有数据效果不显著，未来前景不明朗
免疫检查点抑制剂联合放疗效果明显，有望成为存在转移灶的中晚期患者的主流疗法
最新实验研究表明，免疫检查点相关制剂的联合，有望将肿瘤治疗有效率提高到100%，但是安全性、有效性问题还未研究清楚，联合使用要谨慎。
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参考资料
乔梦, 蒋涛, 赵沙,等. PD-1/PD-L1抑制剂联合其他方式治疗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J]. 肿瘤, 2017, 37(6):663-669.
Sagiv-Barfi I, Levy R, et al. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2018, 10(426):eaan4488.