多系统萎缩伴致命性直立性低血压三例
多系统萎缩（multiple system atrophy,MSA）是一种散发的大多30岁以上起病的神经退行性疾病，临床少见且致命，进展较快[1]。MSA在大于50岁人群中平均发病率为1.9～4.4/10万人，平均发病年龄为54～61岁[2]，平均生存年限约为8～10年[3]。该病主要表现为自主神经功能障碍、帕金森症状、小脑性共济失调及锥体束征。
临床表型分为以帕金森症状为主的多系统萎缩-帕金森综合征型（MSA-P）及小脑性共济失调为主的多系统萎缩-小脑型（MSA-C)[4]。
其病理特征为少突胶质细胞胞浆内出现以α-突触核蛋白异常积聚体为核心成分的嗜酸性Lewy包涵体，此为确诊MSA的依据[5]。MSA-P型虽比帕金森病（Parkinson's disease,PD）发展快，且对多巴胺能药物反应较差，但临床诊断初期，神经内科医师仍然会存在困惑和误诊。
-现回顾性分析2018年—2020年浙江省湖州市中心医院神经内科诊治的3例MSA-P型患者，着重于直立性低血压这一重要临床特征，为临床提供诊治借鉴。
1临床资料
病例1男性，74岁，文盲，因“行动迟缓4年余”于2018年7月首次入院。
2014年患者逐渐出现行动迟缓，双侧起病，无明显肢体震颤，伴嗅觉减退、便秘，2015年无明显诱因下出现颈部前屈，未发现明显骨科病因，当地医院诊断“PD”予以多巴丝肼及普拉克索片口服，行动迟缓略有好转，颈部前屈无改善。
入院查体：面具脸，颈部屈曲，卧位血压148/68mm Hg(1mm Hg=0.133k Pa），立位1min及3min血压分别为150/70mm Hg及147/65mm Hg。无眼震，口齿清，四肢及颈部肌张力增高，肌力正常，双侧巴氏征阴性，对指及握拳动作减慢，踏地运动减慢，左侧明显。美多巴负荷试验：用药前统一帕金森病评定量表第Ⅲ部分（UPDRS-Ⅲ）评分50分，口服1片多巴丝肼后1h评分38分，改善24%。头颅MR示：（1）右侧颞叶软化灶；（2）老年脑、脑白质区散在脱髓鞘改变（见图1A-1C）。超声提示膀胱残余尿量约119m L，前列腺大小正常，诊断仍考虑“PD”。继续多巴丝肼125mg三餐前1h及普拉克索0.25mg每天3次口服，加用金刚烷胺0.1g早、中及卡左双多巴控释片250mg每天2次口服，行动迟缓有所改善于1周后出院。
2019年8月患者因“反复跌倒半年”再次入院。查体：卧位血压168/78mm Hg，立位1min及3min血压分别为110/50mm Hg及89/42mm Hg。颈部前屈，无宽基步态。入院后发现患者反复餐后晕厥，呼之不应，餐后坐位血压低至50/30mm Hg，卧位休息后立即好转。复查头颅MR影像同前，超声提示膀胱残余尿量约258m L，简易精神状态量表（mini-mental state examination,MMSE）评分[6](MMSE根据文化程度，文盲<17分，小学文化程度评分<21分，中学及以上文化程度评分<24分，认为存在认知障碍）15分。诊断修正为“MSA-P”，因直立性低血压停用金刚烷胺及普拉克索，给予盐酸米多君片（规格：2.5mg/片）早中口服。医嘱勿饱餐，餐后卧床休息，抬高头部，站立行走时弹力袜穿着，但米多君口服效果不佳，短期使用激素略有改善。出院治疗方案为：多巴丝肼片125mg每天4次，屈昔多芭片0.1g每天2次，米多君片5mg每天3次。期间患者未于门诊随访，后期电话随访患者已于2019年10月跌倒后死亡。
病例2男性，76岁，文化程度中学。因“行动迟缓伴肢体抖动3年”于2018年8月入院。
左上肢抖动起病，下肢行走略有拖步，伴头晕、嗅觉减退、便秘及梦话、拳打脚踢及坠床。2018年4月就诊本院门诊考虑“PD”，予以多巴丝肼及吡贝地尔缓释片口服，肢体抖动及行动迟缓稍好转，但仍有反复头晕，思睡，有时跌倒发作伴意识不清，故停用吡贝地尔缓释片并住院。
既往有高血压及抑郁病史。
入院查体：神志清，卧位血压197/98mm Hg，立位1min 123/66mm Hg立位3min 119/65mm Hg，语音低沉，右上肢及双下肢肌张力偏高，巴氏征阴性，左上肢静止性震颤，右上肢连带动作减少，小脑体征阴性。
B超：残余尿量约30m L，头颅MR示：老年脑改变（见图2A-2C),MMSE评分28分。监测最高血压196/89mm Hg（卧位），最低血压64/37mm Hg（站立位）。故入院后予以减量美多巴，加用米多君小剂量口服，兼予非药物治疗。出院时患者头晕情况好转，诊断：MSA-P。门诊随访中患者仍反复出现直立性低血压导致晕厥、跌倒，曾发生股骨颈骨折，予以米多君加量为5mg每天3次口服，直立性低血压有所好转。
病例3男性，66岁，文化程度中学。“低血压”2年，因“行动迟缓2年，加重2周”于2020年3月拟诊“PD”住院。
伴嗅觉减退，便秘，夜间偶有阵发性喊叫。
查体：卧位血压170/96mm Hg，立位1min 133/77mm Hg，立位3min 115/73mm Hg，面具脸，左下肢偶有静止性震颤；颈部肌张力适中，四肢肌张力增高，巴氏征阴性；对指及握拳动作减慢，踏地运动减慢，左侧明显；小脑体征阴性。
头颅MR：无殊（见图3A-3B),B超膀胱内未见明显残余尿，MMSE 20分（中学），肛门括约肌肌电图提示神经源性损害可能。出院诊断为“MSA-P，认知功能障碍”予以多巴丝肼片125mg三餐前1h及多奈哌齐片5mg每天1次口服，患者行动迟缓好转。门诊随访过程：2020年4月患者反复头昏，非药物治疗无效。2020年5月因站立位晕厥跌倒致头皮血肿再次复诊，发作时血压60/40mm Hg。予加用米多君片小剂量口服；2020年7月复诊时患者已使用米多君2.5mg每天3次，但行走时仍反复头晕，予以加量米多君为5mg-5mg-2.5mg早-中-下午口服，后期家属代诊患者头晕明显好转。
2讨论
分析3个病例的共性：均以帕金森症状首发；均存在严重的直立性低血压，导致晕厥、跌倒，存在致死性风险；均有嗅觉减退和便秘；头颅MR均未提示典型小脑脑干萎缩；最初均被误诊为PD。
根据2008年Gilman等[5]第2版诊断标准，MSA诊断基于自主神经障碍、帕金森综合征、小脑功能障碍和锥体束损害四种功能障碍的组合及其严重程度，分为“可能的”“很可能的”和“确诊的”三个等级。本文3例患者均有左旋多巴反应不良的帕金森综合征表现（行动迟缓、肌强直），其中2例早期对左旋多巴有一定疗效，后期效果均不佳。专家认为发病年龄早于49岁的MSA患者早期对左旋多巴反应良好，临床中却有大约2/3的MSA患者对左旋多巴有反应，但疗效持续时间不长[7]。另外，3例患者均无明显小脑功能障碍，包括小脑性宽基步态、构音障碍及眼震等。但3例患者均在发病5年内即已出现典型且严重的直立性低血压（表现仰卧位至直立位3min内收缩压下降超过30mm Hg且舒张压下降超过15mm Hg）。例1尚有明显的尿潴留（膀胱残余尿达到258m L且无法用前列腺增生等原因解释）。
综上分析，3例患者均为散发、进展性，30岁以上成年起病，具备左旋多巴反应不良性帕金森综合征，至少存在一项自主神经障碍表现—直立性低血压，故诊断“很可能的MSA-P”依据充足。但本文3例患者头颅MRI均无明显小脑、脑干及壳核萎缩，即无T2加权像脑桥十字形增高影（十字征）及壳核尾部低信号伴外侧缘裂隙状高信号（裂隙征）[8]。88.8%MSA-P可出现壳核裂隙征，但MRI的异常信号与MSA病程进展相关，早期MSA可无特异性影像特点[9]。有学者发现双侧壳核萎缩在MSA-P和PD患者中的比率分别为44.4%和7.7%，壳核萎缩对于鉴别前二者的特异性和敏感性分别为92.3%和44.4%[10]。故虽MSA异常影像特异性很高，但其敏感性较低。由此，本文3例患者虽无特征性影像，但并不影响疾病诊断。
早期即出现严重的自主神经症状是MSA的典型临床特征，其中，泌尿系和心血管功能缺损是最常见的自主神经障碍[11]。PD的直立性低血压即患者由卧位至立位时收缩压下降>20mm Hg或舒张压下降>10mm Hg且发病5年内大多不明显，而MSA直立性低血压达到很可能的诊断标准则是收缩压下降≥30mm Hg或舒张压下降≥15mm Hg且多于首诊时即已出现[5,6,12,13]。
PD自主神经功能障碍主要因交感神经节后纤维摄取能力降低，包括心脏；而MSA主要是交感神经节前纤维病变，节后纤维相对完整[1]。此外，MSA患者还可出现卧位高血压、餐后低血压。餐后低血压[14]是指就餐2h内收缩压降低≥20mm Hg或餐前收缩压≥100mm Hg，而餐后收缩压<90mm Hg。
本文例1患者每次餐后晕厥时测量血压极低，存在严重的餐后低血压。并且3例患者使用小剂量米多君后直立性低血压改善微弱，病例1跌倒猝死，病例2骨折，病例3跌倒后头皮血肿，故非药物治疗和家庭护理的同时，及时调整药物显得极其重要。
本文3例患者直立性低血压除病例2、病例3早期即出现，病例1患者发病早期并不明显，但该患者第一次住院即有无法用泌尿系解释的尿潴留，后期直立性低血压导致晕厥时尿潴留症状已明显加重。Yamamoto等[15]发现膀胱残余尿>150m L时对于MSA的鉴别意义更胜于其他尿动力参数。病例3患者虽膀胱残余尿量不多，但肛门括约肌肌电图已证实患者存在括约肌自主神经功能障碍。3例患者均提示直立性低血压的出现与尿潴留无必然联系，与刘丽等[16]研究结论一致。但刘丽等[16]认为膀胱排空障碍随病情进展而加重，且为MSA患者预后不良的因素，故而PD患者早期出现严重膀胱功能障碍需高度警惕MSA可能。此外，病例1患者存在典型的骨科无法解释的不符合PD病程的严重颈部前屈，符合MSA颈部肌张力障碍的特征，为诊断MSA的支持标准，故排除药物性因素后需首先怀疑MSA可能。认知障碍非MSA的常见症状，痴呆恰恰是MSA的不支持标准，但本文2例患者均有不同程度的认知障碍，符合王海鹏等[17]的统计学结论，约32.7%的MSA患者存在认知障碍。
PD和MSA同属于突触核蛋白病，PD的α-突触核蛋白在神经元胞体和整个轴突聚集，而MSA的α-突触核蛋白却主要在少突胶质细胞聚集[18]。自主神经功能障碍存在于α-突触核蛋白的所有阶段，表现有嗅觉减退、便秘、直立性低血压及喊叫、坠床等快速眼动睡眠行为障碍症状（rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）等。尤其是MSA-P型患者多以帕金森症状起病，且存在同PD的共有特征嗅觉减退、RBD等，对左旋多巴有短暂敏感性，当影像并不符合典型MSA特征时极易在早期被误诊漏诊，此亦为本文3例患者早期误诊原因。故以自主神经功能障碍为落脚点，重视这类患者严重的直立性低血压、泌尿道功能障碍等对于及时识别MSA显得极为重要。本文3例MSA-P型病例均为警示病例，神经科医生在临床工作中应引以为戒，避免漏诊误诊及致死性事件发生。
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文献出处：汤海燕.多系统萎缩伴致命性直立性低血压三例[J].浙江中西医结合杂志,2021,31(04):361-364.