李医生导读：三代 EGFR TKI 耐药机制及应对策略
李医生导读：
- 如果患者病灶缓慢增大，没有症状的恶化，可以继续使用三代 TKI，暂时不更换治疗手段，但是要严密监测，一旦突然出现快速进展可以及时发现；
- 对于原病灶变化不大，出现了其他部位的寡转移，而且没有症状恶化的患者，可以继续三代药的治疗，加上局部病灶治疗；
- 对于出现多发转移，或者原病灶快速增大，症状恶化的患者要及时更改治疗策略，换用新的治疗手段。
以下为正文，正文来自“ 肿瘤时间”
随着临床研究的发展，三代 EGFR TKI 药物奥希替尼已经跃为具有 EGFR 活化突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗选择，甚至是优选治疗。然而经过中位 18.9 个月的治疗时间，耐药最终会发生。这里将三代 TKI 的耐药机制和耐药后治疗策略进行总结。
01
EGFR TKI 治疗概述
目前临床上广泛使用的 EGFR TKI 主要有三代，其中一代 TKI 是 EGFR 可逆抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼，埃克替尼；二代 TKI 是泛 HER 抑制剂，包括阿法替尼，达克替尼；三代 TKI 的特点是除了 EGFR 活化突变外，还可以抑制 T790M 这个常见的获得性一二代药物耐药突变，包括奥希替尼，阿美替尼，还有不久前获批的伏美替尼等等。
AURA3 研究中，一代 TKI 耐药后 T790M 阳性患者随机接受奥希替尼或者化疗治疗，结果发现，两组的中位无进展生存期（PFS）分别是 10.4 个月 vs 4.4 个月（HR 0.30，P＜0.001），客观反应率（ORR）71% vs 31%，证实奥希替尼治疗 T790M 突变具有显著的优势。
一线治疗的 FLAURA 研究中，奥希替尼对比一代 TKI 治疗具有 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 患者，中位 PFS 分别是 18.9 个月 vs 10.2 个月（HR 0.46，P＜0.001），中位 OS 38.6 个月 vs 31.8 个月（HR 0.80，P = 0.046），都具有显著性差异，两天曲线分得很开。基于 FLAURA 研究，奥希替尼也成为 EGFR 突变患者的标准一线治疗，并成为 NCCN 指南中的「优选」推荐方案。
02
三代 EGFR TKI 的耐药机制
研究发现，和一代 TKI 耐药机制类似，三代药的耐药机制也可以分为 EGFR 依赖机制，EGFR 非依赖机制和组织学类型转化等其他机制。需要强调的是，奥希替尼一线应用，和在 T790M 出现后的后线应用，二者耐药机制并不完全相同。
- 一线应用时耐药机制更为复杂，有 59% 的患者耐药机制并不清楚，只有 7% 发生了 EGFR 依赖途径的耐药，而 EGFR 非依赖机制和组织学类型转化发生率更高。
- 后线应用时，只有 25% 机制不明，已经明确的机制中，EGFR 依赖途径为主要的耐药机制，占 34%。
这是药物使用时机造成的耐药机制明显不同，目前考虑还是和药物的选择压力有关。
三代 TKI 一线应用时，EGFR 依赖性耐药途径发生率比较低，其中最常见的是 C797S 三次耐药突变，只占全部耐药机制的 7%。而 EGFR 非依赖途径也即旁路活化比较常见，其中最常见的是 MET 扩增，占到 15%，另外还有其他基因的扩增，突变，融合等。一线应用时组织学转化表型改变的发生率也比较高，可以见到小细胞肺癌（SCLC）转化，鳞癌转化，肉瘤转化等情况。
而三代药二线应用的耐药机制和一线应用不太相同。10%～26% 出现了 C797S 等 EGFR 三次突变，比例高于一线应用。旁路化和表型转化的比例也不尽相同。另外二线应用时，部分患者 T790M 突变依旧保留，而 43% 的患者出现了 T790M 丢失，T790M 丢失可能更容易出现旁路活化的耐药机制。
另外还有研究发现，19 外显子缺失和 L858R 突变这两种 EGFR 突变亚型的耐药机制也不太一样，19 外显子缺失的患者更容易出现 T790M 丢失，而 L858R 突变患者更易于出现 C797S 三次突变。所以耐药机制和使用药物的顺序、突变亚型等等都有关。
总的耐药机制概况如下。耐药机制包括 EGFR 依赖途径（靶内机制）和 EGFR 非依赖途径（靶外机制）。靶内机制要包括其他 EGFR 突变，靶外机制有组织学类型转化和旁路活化，包括扩增，突变，融合，细胞周期改变等。
03
三代 EGFR TKI 耐药应对策略
耐药后的应对策略可以分为两个维度，一个是临床维度，根据有无症状和进展模式来处理，另一个是分子机制维度，根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略。
临床进展模式已经写入了 NCCN 指南中。
- 如果患者病灶缓慢增大，没有症状的恶化，可以继续使用三代 TKI，暂时不更换治疗手段，但是要严密监测，一旦突然出现快速进展可以及时发现；
- 对于原病灶变化不大，出现了其他部位的寡转移，而且没有症状恶化的患者，可以继续三代药的治疗，加上局部病灶治疗；
- 对于出现多发转移，或者原病灶快速增大，症状恶化的患者要及时更改治疗策略，换用新的治疗手段。
根据耐药机制制定策略则是更为根本的治疗方式。首先患者进展时要尽量进行二次活检，有助于进行基因检测明确耐药机制，无法获取组织时也可以用血检来替代，但是准确性略差一些。
之后根据耐药机制来进行后续治疗。如果出现 C797S 突变，可以考虑新一代 EGFR TKI 针对 C797S 进行抑制，EGFR/MET 双抗 amivantamab 对 C797S 也有一定作用。但是这些都是正在进行临床研究新药，还没有上市，可以考虑加入临床试验。
反式 C797S 突变是指 C797S 和 T790M 突变在相同等位基因上，可以考虑一代联合三代药物治疗。对于顺式突变，也就是 C797S 和 T790M 突变在不同等位基因上，布加替尼联合西妥昔单抗可能有效。回顾性队列研究中，15 例顺式突变患者接受布加替尼 西妥昔单抗治疗的 ORR（60% vs 10%），疾病控制率（DCR，100% vs 60%）和中位 PFS（14 个月 vs 3 个月）显著优于化疗。
如果出现 MET 扩增，可以在奥希替尼的基础上加用 MET 抑制剂。TATTON 研究中，耐药后患者使用奥希替尼 赛沃替尼的 ORR 达到 30%。如果出现 HER2 扩增，可使用抗 HER2 药物比如 DS-8201。如果出现 BRAF 突变或扩增，可以加用抗 BRAF 药物达拉非尼。出现 SCLC 转化则应按照 SCLC 治疗，铂类为基础的化疗如 EP 方案或者紫杉醇都取得了比较好的反应率。
但是患者中有 30%～50% 耐药机制不明，或者出现 FGFR 融合、PI3K 突变等没有相应靶向药物的靶点时，可以考虑化疗等「无选择」的治疗方式。如果患者存在脑转移，考虑奥希替尼可能还有一定获益时，可以使用靶向联合化疗。
单纯免疫治疗对 EGFR 突变患者疗效很差，而 I 期研究又发现免疫联合 TKI 药物毒性增大，很难耐受。双免疫方案治疗 EGFR 突变患者还没有证据。唯一可以称之为成功的免疫治疗研究就是 IMpower150 研究。研究纳入了 124 例 EGFR 突变患者，阿替利珠单抗 化疗 贝伐珠单抗比单纯化疗 贝伐珠单抗提高了 OS 和 PFS，获益非常显著。因此对于 EGFR 突变患者，四药联合免疫方案是唯一可以考虑的治疗方案。
另外可以考虑一些抗体偶联药物（ADC），比如靶向 HER3 的单抗 U3-1402，2019 年 ASCO 上，U3-1402 更新数据显示耐药患者的 DCR 接近 100%。
三代 EGFR TKI 耐药后策略总结如下。在临床实践中，要根据患者的临床进展模式和耐药机制来综合考虑，在特定情境下考虑最优治疗。