新抗原疫苗临床开发火热，PD-1抗体是有力搭档 | Nature最新报告

新抗原疫苗目前已成为癌症免疫治疗领域的热门方向。随着一些积极临床数据公布以及越来越多的项目进入临床开发阶段，业界对新抗原疫苗的成药期望越来越高。

来源：Nature Reviews Clinical Oncology

1月20日，该领域的著名科学家、美国Dana Farber癌症研究所的Patrick A. Ott教授及其同事Eryn Blass在Nature Reviews Clinical Oncology上发表了一篇题为《个体化新抗原治疗性癌症疫苗研发进展》（Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines）的综述。文章指出，得益于测序和生物信息学技术的快速发展，个体化新抗原疫苗在过去几年里取得了积极的进展，初步的临床结果显示，在黑色素瘤和其它类型的癌症患者中，这种新型疫苗显示出了强大的肿瘤特异性免疫原性和抗肿瘤活性。

综述中，Ott教授总结了生产个体化新抗原疫苗的复杂过程，回顾了新抗原疫苗可诱导的T细胞类型，概括了可增强T细胞响应的策略。此外，文章讨论了目前正在癌症患者中进行的个体化新抗原疫苗的临床研究现状。

下表1总结了有关个体化新抗原疫苗的几项关键临床试验，涉及的疫苗形式包括树突状细胞、多肽和mRNA。个体化新抗原疫苗的首个评估免疫原性和免疫学特征的试验（NCT00683670）使用了基于自体树突状细胞的疫苗策略，试验显示，新抗原疫苗诱导了CD8+T细胞反应和多种TCR，首次揭示治疗性新抗原疫苗能够增加T细胞反应的多样性和广度。

表1 个体化新抗原疫苗的几项关键临床试验

来源：Nature Reviews Clinical Oncology

而在个体化新抗原多肽疫苗NeoVax的一项I期试验（NCT01970358）中，疫苗接种后诱导了先前研究中没有检测到的新抗原特异性CD4+和CD8+T细胞，其中，CD4+T细胞占应答反应的很大一部分。4例III期疾病患者在疫苗接种后中位随访时间为25个月时仍然保持了无病状态。两例IV期患者在最后一次疫苗接种后的几个月内出现了疾病复发，随后接受了PD-1抗体帕博利珠单抗治疗，之后，两例患者的转移性肿瘤均完全消退，抗肿瘤T细胞反应扩大，表明联合治疗具有改善疫苗诱导的T细胞响应的潜力。

另一个比较关键的I期研究调查了mRNA疫苗，该mRNA疫苗IVAC MUTANOME编码了患者都表达的黑色素瘤抗原NY-ESO-1和/或酪氨酸酶以及个体化新抗原肽。试验（NCT02035956）在13例III期或IV期黑色素瘤患者中进行。结果证实，融合了肿瘤相关抗原（TAA）和新抗原的mRNA疫苗能够诱导CD4+T细胞和CD8+T细胞应答，且也能够与免疫检查点抑制剂联合。与NeoVax研究中观察到的反应类似，IVAC MUTANOME诱导的CD4+T细胞应答强于CD8+T细胞应答。

除了以上3项试验所针对的黑色素瘤，最近新抗原疫苗也已经在胶质母细胞瘤患者中进行了测试。胶质母细胞瘤通常具有较低的突变负荷，一般被认为是免疫学上的“冷”肿瘤。在一项I/Ib期试验（NCT02287428）中，8例接种疫苗（NeoVax）的患者中有6名还接受了地塞米松治疗脑水肿，这阻碍了疫苗的免疫原性。但在未接受地塞米松治疗的两例接种疫苗的患者中，外周血检测到了新抗原特异性的CD4+T细胞和CD8+T细胞反应，并且在接种疫苗后，颅内肿瘤中观察到T细胞数量增加。一例患者的肿瘤相关T细胞的转录组分析显示，CD4+ T细胞和CD8+T细胞除了表现出细胞毒性特征，抑制性受体（包括TIM-3、LAG-3、TIGIT和CTLA-4）的表达也有不同程度的变化。这些发现表明，在免疫学上的“冷”肿瘤中，新抗原疫苗也能够诱导CD4+T细胞和CD8+T细胞响应。在另一项同样针对胶质母细胞瘤患者的I期试验（NCT02149225）中，融合了肿瘤相关抗原（TAA）和新抗原的肽疫苗GAPVAC也被证实，能够诱导CD4+ T细胞和CD8+T细胞响应。

这些关键试验均为证实基于新抗原的个体化癌症疫苗的免疫原性以及治疗潜力提供了重要证据。

表2 部分正在进行的新抗原疫苗临床试验

来源：Nature Reviews Clinical Oncology

除了以上5项关键的临床试验，该综述文章还列举了部分其它正在开展的个体化新抗原疫苗的临床试验（具体如表2所示），其中，多项试验正在调查“新抗原疫苗+PD-1/PD-L1抗体和/或CTLA-4抗体”联合疗法。

科学家们认为，“新抗原疫苗+免疫检查点抑制剂”这种联合策略可能是提高新抗原疫苗疗效的一种有效手段。在一些初步研究已经证实个体化新抗原疫苗能够被安全地用于一些癌症患者后，大量的研究正在评估不同的疫苗递送平台以及各种联合治疗方案，最终目标是，为癌症患者诱导出有效、持久的肿瘤特性免疫反应，让癌症免疫治疗迈向下一个里程碑。