科研快报：智力障碍即使在成年期也可能得到改进

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4月29日，《自然·医学》报道一项小型的二期临床试验结果：一款名为BPN14770的药物，能够明显改善脆性X综合征人士的认知能力。这个研究由美国密歇根州大激流城的Tetra Therapeutics公司支持，美国芝加哥Rush医学院儿科教授，Elizabeth Berry-Kravis教授主持。

这个二期临床采用双盲实验设计，有30名受试者，他们的脆性X综合征都经过基因测试确定。为了消除试验偏差，受试者都是男性，年龄从18-45岁不等，平均31.6岁。受试者的IQ从24.6到66.2不等， 平均42.6。

这个二期临床的主要结果是测试Tetra Therapeutics公司开发的药物BPN14770的安全性和适用性，结果一切良好。然后是重点评估BPN14770对脆性X综合征人士的认知、行为、语言、社交等方面是否有影响。在总共24个星期的实验中，每6个星期进行一次评估。在12星期的时候，试验组变成对照组，对照组变成试验组。结果表明，BPN14770能够提高受试者各方面的能力。

对于这个临床试验，我们认为如下几个方面特别有意义：

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BPN4770有助于提高

成年脆性X综合征人士的认知水平

临床试验的结果表明，BPN14770对脆性X综合征人士各方面能力的提高都有一定帮助，而特别令人振奋的是，受试者认知能力的提高。这个实验采用美国卫生部的工具箱的认知测试（NIH-TCB）评估受试者的智力障碍（ID）。一般认为，人的智力障碍在一生中，很难提高，如果有提高，往往也是在婴幼儿和童年期。这个结果表明，脆性X综合征人士的认知水平在成年之后有了提高，另一方面也表明，人的智力障碍可能在一生中都能得到改进。

当然，正如文章本身也提到的，试验组和对照组的差异，部分原因是对照组有退步造成的，其中的原因还没有合理的解释，但是，BPN14770对认知水平的提高是显著的。

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特别的临床试验设计

和几乎所有的临床试验一样，这个二期临床采用的是双盲设计，即受试者、家属和评估人员都不知道受试者是在试验组，还是在对照组。但是，特别之处在于，这个临床中的试验组和对照组，在12个星期之后互相交换。这样设计的好处是，首先，缓解受试者招聘的困难。脆性X综合征人士本来就少，再加上要符合一定条件，参与人数就更少，这种设计，让所有人都参与试验。其次，在类似的临床试验中，几乎所有的家长，都希望自己的孩子、亲人能成为试验组，而不是对照组，这种设计方法，很好地解决了这个问题。当然，这样设计也会造成试验组的结果有延迟，也就是，开始的试验组变成对照组之后，其有效性在成为对照组之后，继续保持，所以文章重点分析前12星期的结果。

但是这种试验设计，也有助于受试者的积极参与，应该可以成为未来类似临床试验的模板。

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BPN14770是否对所有智力障碍有效果

磷酸二酯酶（PDE）是一系列的磷酸水解酶，主要是水解环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）。而cAMP和cGMP是大脑中的重要信息传导分子，与人的学习、智力和记忆能力有关。在脆性X综合征人士的血小板和老鼠模型中，都发现cAMP水平偏低。BPN14770 是第四个磷酸二酯酶（PDE4D）抑制剂，能够调节大脑中cAMP的水平，从而帮助提高脆性X综合征人士的认知能力。

有趣的是，BPN14770 抑制的蛋白酶不是脆性X综合征人士特有的。调节大脑中cAMP的水平，将有助于提高很多有智力障碍人士的认知水平。因而除了脆性X综合征，对其他的智力障碍可能都有效果，包括阿尔茨海默氏症（Alzheimer）人士。这个结果，对很多与智力相关的障碍，可能都会带来福音。

实际上，BPN14770是作为美国FDA批准的脆性X综合征孤儿药进行的临床试验，而Tetra Therapeutics公司正在进行阿尔茨海默氏症的二期临床试验。结果有待于进一步公布。

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三十年磨一剑

Elizabeth Berry-Kravis博士从1990年开始进行脆性X综合征的研究，特别是cAMP新陈代谢和信号传导的研究。她师从神经学的先驱Peter Huttenlocher教授，与神经信号传导的先驱Eric Kandel教授（2000年诺贝尔生理学或医学奖得主）合作研究。三十年来，她初心不改，有好几个药物进入过临床试验，都由于这样那样的原因而终止，一次次失败，一次次继续，难能可贵。这个二期临床是最有可能继续进行下去的药物。在她自己的讲座中提到的一位受试者，他的出生日期就是她进行第一次进入脆性X综合征研究的日期，这位受试者三十年来，认知能力第一次有了显著的提高。

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脆性X综合征小知识

脆性染色体综合征是由于X染色体上的FMR1基因变异引起的发育障碍，属于罕见病的范畴（男性中的比例是1/4000， 女性是1/8000）。FMR1称为脆性X心智障碍基因，在大脑中表达为FMRP（脆性X心智障碍蛋白），对于大脑的正常发育有关键作用。在FMR1基因的启动子中，有一段DNA的碱基单元CGG是重复的，普通人中，重复单元数是5-44。随着重复单元数目的增加，会引起相关的障碍。当重复单元数到达200以上时，会完全阻止FMRP蛋白的表达，影响大脑发育。

脆性X综合征人士的症状包括智力障碍（平均在40-50之间）， 根据不同的调查，有43-67%的脆性X综合征人士同时有自闭症特质，包括发育障碍、重复刻板的行为。因而在1994年的DSM-IV中，脆性X综合征是自闭症的一个亚型。但是，由于其明确的基因基础，在DSM-5中，不再将其列为自闭症谱系障碍。在外形上，脆性X综合征人士可能表现为耳朵大、脸长、关节特别是手指头的关节修长和男性的睾丸过大等。

参考文献

1. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01321-w

2. https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.7b01370

3. https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/inherited.html

4. https://www.rushu.rush.edu/news/mentoring-profile-elizabeth-berry-kravis-md-phd-rush-medical-college

5. https://www.fraxa.org/clinical-trials-and-cyclic-amp-in-fragile-x-syndrome-a-life-journey/

6. https://www.fraxa.org/fragile-x-syndrome/#symptoms

7. https://tetratherapeutics.com/tetra-discovery-partners-initiates-phase-2-clinical-trial-of-bpn14770-in-patients-with-early-alzheimers-disease/

8. https://www.simonsfoundation.org/event/cyclic-amp-regulation-and-pde4d-inhibitor-bpn14770-in-fragile-x-syndrome-a-life-journey/

文案校对：桂林毛豆妈，桂林泡泡妈

版式编辑：上海洋洋妈

图片来源：ragilexnewstoday.com/

小丫丫自闭症项目，是由几位旅美学者成立的公益组织，目的是在中国和北美华裔社区传播对自闭症儿童的科学干预方式。