徐作军教授：正确理解和规范使用间质性肺疾病相关名词的概念和定义
摘要
间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组异源性弥漫性肺部病变。由于ILD的原因不同，其病理表现、治疗策略和预后也各不相同，对于没有发生肺间质纤维化的患者（病理主要表现为炎细胞浸润、间质的水肿或肉芽肿），绝大部分患者在祛除病因和经过糖皮质激素（简称激素）或免疫抑制剂治疗后，肺部间质性病变可以恢复正常；但对于已经出现肺间质纤维化的患者，一部分患者通过治疗病情可以缓解而达到维持稳定状态，而另一部分患者即使积极治疗，肺间质纤维化仍可呈进行性进展。
近年来随着对ILD疾病认识的不断深入，临床上出现了一些新的名称或概念。由于这些名称或概念目前尚无国际统一的标准，导致临床上对这些名称或概念使用非常混乱。为此，我们特别推出一期有关ILD新概念、新名称的争鸣专辑，以增加国内呼吸同仁对ILD新概念和新名称的关注，同时也欢迎国内同行进行积极讨论。
1、肺间质异常（interstitial lung abnormalities，ILA）是指在体格检查或行胸部影像学检查时发现胸部CT存在5%以上肺间质异常，可以分为4种：（1）小叶中心型磨玻璃结节；（2）胸膜下间质异常；（3）小叶中心型磨玻璃结节和胸膜下间质异常混合影；（4）其他间质性肺疾病影像学表现［1］。文献报道ILA的发生率为7%~10%［2, 3, 4］，最高达20%［5］。ILA的发生与年龄、吸烟呈明显正相关，其转归包括：自动缓解、长期稳定、慢性进展（向IPF或其他非UIP类型间质性肺炎方向发展）。初步研究结果显示ILA患者随后发生肺纤维化、肺功能降低和肺癌的概率较正常人群明显增高。
笔者临床上也发现确实有一定数量的人群在体格检查或在胸部影像学检查时偶然发现肺部存在间质异常，但需要具体分析，有些ILA是真正的ILD，只不过由于个人肺代偿能力较好没有出现临床症状；有些是因为感染、误吸等因素导致的一过性肺部阴影，这种ILA虽然胸部影像学上像间质性肺疾病，但实际上不是；第三种情况就是与有毒有害气体或颗粒吸入或机体免疫调节功能异常所致，这类ILA当病因解除后，有些可以自动缓解。因此对于ILA需要进行严密的随访和详细的病因分析。
2、不可逆肺纤维化（irreversible pulmonary fibrosis，IPF），2019年美国间质性肺疾病专家Raghu［6］在Lancet Respirr Med发表了一篇有关IPF概念更新文章，指出影像学和组织病理学为UIP表现并非特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis）所特有，UIP本身并无特异性，许多ILD都可能有UIP表现，包括各种结缔组织病相关性间质性肺疾病（CTD-ILD）、慢性过敏性肺炎、职业相关或药物引起的ILD等。因此，作者建议将既往的特发性肺纤维化定义为：多种病因所致的不可逆肺纤维化（irreversible pulmonare fibrosis of many entities），特发性肺纤维化可能不再是「特发性」和独立性疾病。
笔者认为，不可逆肺纤维化概念的提出有其合理性，但不能把不可逆肺纤维化等同于特发性肺纤维化。虽然二者的病理和影像学均属于UIP，但从临床表现看，特发性肺纤维化主要发生在吸烟老年男性人群的临床特征非常明显，如果把特发性肺纤维化认为是多种病因所致的不可逆肺纤维化，那么特发性肺纤维化显然是不会有这么明显的吸烟老年男性人群特征的，因此笔者认为，特发性肺纤维化应该是不可逆肺纤维化众多病因中的一种。
3、进展性纤维化性间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung disease，PF-ILD）或具有进行性表型的慢性纤维化性肺疾病（chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype）：针对部分纤维化性间质性肺疾病患者，经过祛除病因和常规治疗（包括糖皮质激素联合免疫抑制剂）后，肺纤维化病程仍呈进行性进展。PF-ILD这个概念的提出与一项临床抗纤维化药物研究有关［7］。当时制定的PF-ILD入组标准为：筛选访视前的24个月内满足以下任何一个标准，即符合PF-ILD诊断。（1）FVC占预计值%下降≥10%；（2）FVC占预计值%下降≥5%且<10%，同时合并呼吸道症状的恶化；（3）FVC占预计值%下降≥5%且<10%，同时合并有胸部影像学检查纤维化改变范围增加；（4）同时出现呼吸道症状恶化和胸部影像学检查纤维化改变范围增加。之后，不同的临床药物研究［8］和专家［9］也提出过不同的标准。
在2019年12月意大利第三届间质性肺疾病国际峰会上，ILD专家工作组提出了最新的PF-ILD建议诊断标准：间质性肺疾病患者在接受常规治疗后的24个月内，达到以下任何1条即可：（1）用力肺活量（FVC）下降≥10%；（2）FVC下降大≥5%，并且肺一氧化碳弥散力（DLCO）下降≥15%；（3）FVC下降≥5%，并且HRCT上纤维化增加（影像科医师判断）；（4）FVC下降≥5%，并且呼吸系统症状进展；（5）患者呼吸症状持续恶化，且HRCT示肺纤维化加重［10］。
笔者认为，PF-ILD概念的提出，对临床制定ILD治疗方案和对判断预后是有益的，但也应该看到PF-ILD的概念或定义在临床应用目前还存在着如下困惑：
（1）名称规范问题：目前国内把PF-ILD称之为「进展性纤维化性间质性肺疾病」（progressive fibrosing interstitial lung disease），但是国外也有称之为具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病（chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype）。前者更加朗朗上口，但容易造成PF-ILD即为一种疾病名称的感觉，而后者虽然有些拗口，但更容易让人们意识到「具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病」是众多慢性纤维化性间质性肺疾病中具有进行性进展表现的一组间质性肺疾病，而且尼达尼布的药物说明书的适应证也是「具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病」，所以用哪个名称更合理，迫切需要国内专家给出一个统一的方案。
（2）国际代表性问题：2020年8月在Lancet Respir Med上发表的关于PF-ILD建议诊断标准，只是2019年12月意大利第三届间质性肺疾病国际峰会上ILD专家工作组制定的诊断标准。专家组在文件中说的很清楚：「是一份总结工作组观点的立场文件」，不像「特发性肺纤维化（IPF）诊断和治疗国际指南」或「特发性间质性肺炎（IIP）国际分类专家共识」那样由呼吸/胸科学会官方发布，因此其国际代表性尚需进一步得到确认。
（3）关于诊断标准可操作性问题：PF-ILD的提出，其目的就是为了对具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的患者进行更早的抗纤维化药物治疗，2019年12月意大利第三届间质性肺疾病国际峰会ILD专家工作组提出的PF-ILD的建议诊断标准，虽然从生理学，放射学和症状学三个不同方面对PF-ILD诊断标准做了限定，但实际操作过程仍有很大的不确定性，比如：①关于呼吸系统症状进展的判断，选用何种症状？如何判断症状的严重程度？症状加重持续多长时间可判定为症状进展？②关于胸部HRCT纤维化进展的判定，HRCT上哪些形态学特征可以作为纤维化的判定指标？病变范围超过多少可以判定为纤维化进展？③没有排除其他原因导致的症状、影像和肺功能恶化的情况：例如，结缔组织疾病相关性间质性肺疾病患者在糖皮质激素或免疫抑制剂减量或停药过程中，结缔组织疾病复发、或继发肺部感染或肺栓塞时，患者会出现肺功能的下降和胸部HRCT以及呼吸症状的加重而达到PF-ILD的标准，从而导致误诊误治。上述几个问题该诊断标准中均未给出详细说明，所以该诊断标准看似简单，但临床实际应用过程中较难准确把握。
（4）易造成忽视病因诊断：对于间质性肺疾病首先还是要强调病因诊断，因为不同的病因治疗策略各有不同，即使是同一种疾病，对治疗的反应和预后也不相同。现在由于对PF-ILD概念的过度热衷，忽视了对间质性肺疾病病因的诊断，有时甚至把PF-ILD作为一种间质性肺疾病的诊断，认为PF-ILD是一种疾病，对于临床探索间质性肺疾病的病因和机制十分不利。
（5）易造成抗纤维化药物的滥用：目前我国大多数医院（包括一些三级医院）在间质性肺疾病诊断过程中都不常规进行HRCT检查。而普通胸部CT平扫（10 mm层厚）无法区分病变是磨玻璃影、网格影还是真正的纤维化，加之有很多医生传统观念就认为，间质性肺疾病就是肺纤维化，除了抗纤维化药物治疗外无其他药可治，导致相当多可以使用糖皮质激素和免疫抑制剂逆转的磨玻璃样和网格样病变患者仅单纯使用抗纤维化治疗，这种情况现在相当普遍，因此迫切需要提高呼吸科医师和风湿免疫科医师对ILD的诊断水平。
4、快速进展的间质性肺疾病（rapidly progressive interstitial lung disease）和致纤维化性间质性肺疾病（fibrosing interstitial lung disease）：快速进展的间质性肺疾病起源于风湿免疫科一部分肌炎/皮肌炎［特别是抗黑素瘤分化相关基因5 抗体（抗MDA5抗体）阳性的无肌病型皮肌炎患者］，这类患者继发的ILD（现在证实其病理表现为弥漫性肺泡损伤）很容易在较短的时间内快速进展到呼吸衰竭或死亡，3~6个月病死率可高达60%［11］，预后很差，因此称为RP-ILD，但到目前为止没有统一的诊断标准，只能根据临床情况做出判断。另外，此类患者还需要与ILD急性加重、ILD合并肺部感染或肺栓塞等相鉴别。
致纤维化性间质性肺疾病概念更为模糊，是泛指能引起肺纤维化的所有疾病呢？还是特指各种间质性肺疾病中出现肺纤维化的那一部分？所以临床应用很容易混乱。
综上所述，随着人们对间质性肺疾病认识的不断深入，一些新的概念和名称不断涌现，充分理解和规范使用这些概念和名称，对于进一步加深对ILD的研究和提高临床诊疗水平具有重要的意义。我国间质病领域的专家有责任和义务为促进正确理解和规范使用间质性肺疾病的概念和定义做出自己的努力，以期推动我国间质性肺疾病临床科研和治疗水平更上一个台阶。
* 参考文献（略）
作者：徐作军 - 中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科