肺栓塞的五步管理法-肺栓塞反应团队（PERT）概念
昆明医科大学第一附属医院 单可记翻译
摘要
肺栓塞(PE)是导致死亡的主要原因之一。急性肺栓塞的表现多种多样，从无症状或轻微症状到突然猝死等。患者的预后取决于右心室对栓塞引起后负荷增加的承受能力。对肺栓塞的风险进行仔细分层是至关重要的，肺栓塞反应团队(the pulmonary embolism response team，PERT)的概念提供了一种快速和多学科的方法。除非有禁忌症，否则抗凝是必不可少的；溶栓、外科取栓和导管介入下取栓的方法也是可行的。已经发表的临床共识为肺栓塞治疗提供了指南，但仍存在证据不足的领域。虽然对低风险和高风险患者的管理更为直接，但对处于二者之间患者的最佳管理仍存在争议。为此，我们提供了一种基于病例的肺栓塞管理方法，从诊断和风险分层开始，然后是治疗方案，最后是随访。
背景
肺栓塞（PE）是世界第三大心血管死亡原因，并且其发病率持续上升。它是住院患者发病和死亡的主要原因，在美国每年约有100,000人死于肺栓塞。
急性肺栓塞的表现形式多种多样，从无症状和偶然发现到突然猝死。其患者结局与右心室（RV）对栓塞性阻塞的承受能力成正比。肺动脉压升高和缺氧性血管收缩可导致右室扩张和功能障碍，从而可能导致心输出量（CO）下降和全身性低血压。右室功能异常会增加死亡率，即使在血压正常的患者中也是如此。在肺栓塞的治疗中抗凝是必须的，尽管存在其它的再灌注策略，但有关肺栓塞的最佳治疗，尤其在中等风险患者中仍存在争议。美国胸科医师学会(ACCP)、美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)等协会的建议千差万别，使得肺栓塞的治疗决策具有挑战性。为了应对越来越多的治疗选择，肺栓塞反应团队（PERT）的概念已经产生。这种快速响应的方法提供了实时的多学科讨论，共同决策、加速推荐和计划执行。肺栓塞反应团队创建了一份共识实践文件，囊括了肺栓塞的管理内容。
本文中，我们提供了一种逐步（step-by-step）的肺栓塞管理方法，从诊断和风险分层开始，然后是治疗，最后是随访，所有这些都是在一个病例的背景下进行的。
临床病例
一位68岁的男性患者，无任何明显的既往病史，乘坐15小时的国际航班，下飞机后的3个小时，突然出现呼吸困难，到急诊科就诊。患者伴有头晕，但否认咳嗽、胸部不适、咯血、晕厥、腿部肿胀或疼痛。初始RR 22次/分钟，HR 128次/min，BP 92/52mmHg，吸室内空气SPO2 88%。在静脉注射生理盐水500ml和鼻导管吸氧6L/min后，上述参数改善，RR 18次/min、HR 120次/min、BP 102/66 mmHg和SPO2 98%。此外，体检并无特殊。 实验室检查Hb 140g/L，WBC 7,200/mm3，Plat 182,000/mm3，BUN 7.8 mmol/L，Cr 106 mmol/L，BNP 349pg/mL(正常值上限100pg/mL)，肌钙蛋白0.64 ng/mL(正常值上限0.04 ng/mL)，血乳酸2.4 mmol/L，怀疑急性肺栓塞（PE），无明显出血风险。依诺肝素1 mg/kg皮下注射。
步骤1：初步评估-做出诊断
由于急性肺栓塞的表现异质性较大，对其保持临床怀疑是至关重要的。威尔斯（Wells）和日内瓦（Geneva）评分系统结合临床结果评估肺栓塞的临床验前概率。临床判断或流程图的作用不可低估。对于验前概率低的患者，可采用肺栓塞排除标准（PERC）或D-二聚体阴性来有效地排除肺栓塞。对于验前概率较高的患者，应进行胸部CT血管造影(CTA)。对肾功能不全的患者，建议进行通气/灌注(VQ)核素扫描；下肢超声和超声心动图也可能有用。
病例（续）
CTA显示急性肺栓塞广泛累及双肺的大动脉，肺叶及节段分支。超声心动图显示右室严重扩张和功能障碍。下肢超声显示左侧腓静脉、胫后静脉和腘静脉有深静脉血栓形成(DVT)，并延伸至远端股静脉。
第二步：风险分层
对肺栓塞进行快速风险分层仍然是指导治疗的关键步骤。肺栓塞可分为三大类：①.高危或大面积肺栓塞；②.中危或次大面积肺栓塞；③.低危肺栓塞。首先必须考虑血流动力学的稳定性。低危患者血压正常，右室功能及其生物标志物正常，一旦实施抗凝，预后良好。高危肺栓塞定义为持续性低血压（SBP <90 mmHg或较基线值下降>40 mmHg，并且持续时间>15min）、梗阻性休克、终末器官低灌注的表现，如精神状态改变、皮肤湿冷、少尿/无尿、血乳酸升高或心脏骤停。虽然这些高危肺栓塞患者的总体比例不高（5%-10%），但其死亡率却很高（30%-50%），需要迅速做出临床决策。
在没有低血压的情况下，需要进一步评估，以评估其早期的死亡风险。其中包括肺栓塞严重程度的临床、影像和实验室指标。肺栓塞严重程度指数(PESI)或简化的PESI(sPESI)评分可预测其30天的死亡率。存在右心室扩张和功能障碍，或肌钙蛋白或BNP / NT pro-BNP的升高通常与其不良预后和死亡率增加相关。尽管CTA和超声心动图的多个参数与急性肺栓塞的不良预后相关，但对右室功能障碍尚无统一的定义，通常是由多种表现综合定义的。临床、影像学和实验室参数的综合评估已被认为是更好的方法，可以提供更好的风险分层。
中等风险且不伴有低血压的右室功能障碍的肺栓塞患者的比例约为30%-50%。该组可进一步细分为中-高风险（影像检查提示右室功能障碍+生物标记物升高）或中-低风险（右室功能障碍/生物标记物升高）。右室功能障碍+生物标志物升高的患者具有较高的住院死亡率和右室失代偿风险，这些患者可能受益于更密切的观察和更进一步的治疗。
病例（续）
患者被诊断为中-高危肺栓塞。广泛的血栓负荷导致严重的右室功能障碍和肌钙蛋白升高。sPESI评分为2分（根据心动过速和氧饱和度<90%）。咨询了肺栓塞反应团队 (PERT)。
第三步：肺栓塞反应团队(PERT)
肺栓塞反应团队(简称PERTs)是个多学科团队，专门从事肺栓塞的快速评估，进行风险分层和治疗，并进行随访，目的是改善患者的治疗和护理。肺栓塞反应团队的概念建立在快速反应团队或心脏团队的成功基础上，该团队结合了一个流程，通过这个流程，可以进行即刻的多学科会诊，以便对复杂临床场景的最佳个体化治疗和护理达成共识。但由于目前缺乏共识，而且指南建议相互冲突，先进的治疗方案越来越多，肺栓塞反应团队应运而生。
肺栓塞反应团队的概念最初建立于2012年，并在世界范围内得到越来越多的应用。肺栓塞反应团队联盟成立于2014年，目前大约有100个医疗机构的成员。肺栓塞反应团队联盟的主要目标是通过临床指南、研究、交流和教育方面的多中心合作来指导和改变肺栓塞的治疗和护理。
肺栓塞反应团队的构成因医疗机构的不同而不同，但可能会包括急诊内科、重症呼吸科、心脏外科、介入放射科和心脏病科、血液科、临床药学科、血管内科和血管外科。启动这个团队的方法也可能有所不同，但它一般通过单个电话联系，由肺栓塞反应团队成员获取患者相关的信息。在一项对肺栓塞反应团队计划的调查中，大多数计划都有完整的多学科团队对初始的启动做出反应(63%)，较少采用分层方法(32%)，初始的反应由单一医生会诊，更复杂的病例则由多学科团队进行讨论。理想情况下，多学科讨论应包括一名临床医生（重症呼吸科、心脏病科、急诊科或血管科）和一名介入医生（心脏介入科或放射科医生、血管科或心脏外科医生）。若需要，可以进行实时（面对面、电话和/或安全的网络会议平台）进行讨论，然后达成共识并立即执行。
肺栓塞反应团队可能对中危或高危肺栓塞患者特别有用，肺栓塞反应团队治疗与改善预后有关，如在单一机构中能降低30天死亡率、较低的出血率和更短的抗凝治疗时间。分析和报告国际多中心的肺栓塞反应团队数据库结果的工作正在进行中。尽管文献很少，而且需要更有力的前瞻性研究，但肺栓塞反应团队已经得到了欧洲心脏病学会（ESC）的认可，并改变了肺栓塞治疗和护理的范式。
第四步：具体管理措施
尽管可用于中危和高危肺栓塞的再灌注的疗法越来越多，但治疗性的抗凝依然是急性肺栓塞的主要方法。在入院后24小时内实现治疗性抗凝可降低患者30天的死亡率。然而，一家大型肺栓塞反应团队的学术中心结果显示，接受普通肝素(UFH)治疗的患者中，只有不到一半的患者在最初24小时内达到治疗要求。因此，低分子肝素(LMWH)作为最初的抗凝剂受到更多人的青睐，因为它在给药后3-4小时内即可达到预测的效果。即使正在考虑先进的治疗方法，也可以使用低分子肝素(LMWH)，但对于血流动力学明显不稳定和迫切需要再灌注治疗的患者，普通肝素也可能是首选。另外，直接口服抗凝剂(DOAC)被认为是低风险肺栓塞患者的一线治疗。图1总结了急性肺栓塞治疗流程。
中危肺栓塞
对于大多数中危肺栓塞患者，ACCP、AHA和ESC共识推荐全身抗凝优于全身溶栓或导管定向溶栓(CDL)。根据生命体征、右室功能障碍的严重程度、组织灌注和/或气体交换，中危肺栓塞患者被认为临床恶化的风险增加，但尚未出现低血压的患者，可以考虑进行额外的介入干预，如全身溶栓、导管定向溶栓和/或导管下取栓。需要慎重考虑的因素包括出血风险、当地相关的专业知识和可用的资源。
对中危肺栓塞患者不推荐将全剂量的全身性溶栓作为一线治疗。这一点尤其受到大型双盲、随机、安慰剂对照的PEIPTHO（肺栓塞溶栓）研究的影响，该研究显示，虽然溶栓组较少有血液动力学恶化，两组的7天或30天死亡率无差别，但这些可能被大出血(6.3%)和颅内出血 (2%)的增加所抵消。需要注意，75岁以上的患者大出血风险最高，每个脑出血患者的年龄都≥65岁。这些研究结果提示应考虑全身性溶栓的年龄界限问题。另外，在慢性栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的死亡率方面也没有看到远期的受益。荟萃分析显示，中危肺栓塞患者的溶栓治疗中，大出血(9.24%)和脑出血(1.46%)的风险增加。然而，由于中危患者这一群体存在异质性，如有更多关于其疾病严重程度的具体信息将更有助于具体的治疗决策。对有临床情况有恶化迹象的中高危患者而言，半剂量溶栓是一种选择，在这类患者中，如有导管定向溶栓的方法，也是另外一种选择，可降低出血风险。
导管定向溶栓是将导管直接插入一侧或双侧肺动脉的血栓中，并注入低剂量的溶栓药物。导管定向溶栓可使用标准的4-6法国(FR)多孔导管或超声辅助的EkoSonic导管®(Ekos/BTG/Boston Science)进行；大多数导管定向溶栓研究都使用了该导管。在唯一的前瞻性随机对照试验(Ultima)中，59名患者被随机分为单独UFH组或超声辅助导管定向溶栓+普通肝素组，后者在最初24小时内右室/左室（RV/LV）直径比改善，出血风险非常低。超声辅助导管定向溶栓(SEATTLE II)的前瞻性单臂研究还显示，早期肺动脉压和阻塞指数降低， 10%的中度出血率，没有脑出血。导管定向溶栓的优点是使用较低剂量的溶栓药，每个肺的药物剂量为4-12mg，输注时间为4-24小时。这样可能转化为较低的出血风险，包括脑出血的总体风险约为0.35%。考虑到一般需要至少几个小时的输液时间，那些需要立即恢复血流动力学的患者可能不是导管定向溶栓的理想人选。大多数导管定向溶栓数据依赖于注册或回顾性调查，几乎没有可用的随机对照数据。在导管定向溶栓前后使用LMWH似乎是安全的，随后过渡到口服抗凝药继续抗凝也是安全的。
另一种经皮介入选择是导管下取栓术。这项技术可以与导管定向溶栓联合使用，也可以单独使用。FlowTriever®(加利福尼亚州欧文Inari Medical)是一种大口径(22Fr)套管，放置在肺动脉(PA)中，通过手动吸引栓子。最近公布的FLARE试验，提供了与导管定向溶栓数据相当的安全性和有效性数据。Penumbra Indigo®(Penumbra Inc.，Penumbra Inc.，Alameda，CA，USA)由一个8Fr导管组成，该导管通过抽吸泵抽吸血栓。最近完成了一项前瞻性多中心试验，调查了该导管的安全性和有效性(NCT03218566)。导管下取栓术的优点是，它可用于出血风险高的患者或有全身抗凝禁忌症的患者，并可提供快速改善。但没有与单独抗凝相比的随机对照数据。
高危肺栓塞
高危肺栓塞的治疗以积极的血管再灌注治疗和血流动力学支持为核心。全身溶栓（组织型纤溶酶原激活剂TPA，100 mg，＞2h）仍是其主要治疗手段，已有研究表明出血风险较高但无禁忌的情况下可使用TPA 50 mg。有相对禁忌者可考虑进行导管定向溶栓治疗，在有溶栓的绝对禁忌情况下可考虑经导管栓或手术取栓。
在SEATTLE II研究中的一小部分高危肺栓塞患者中，使用导管定向溶栓早期可使肺动脉压降低、缩小右室大小以及降低阻塞指数，但不包括单独抗凝或全身溶栓的对照组。对高危肺栓塞患者使用导管定向溶栓或血栓抽吸时，强烈推荐由经验丰富的医生，以保证快速评估方案和执行相应计划。
对于存在溶栓绝对禁忌症的高危肺栓塞患者或溶栓治疗失败的患者，可考虑手术取栓。机械血流动力学支持联合静脉-动脉体外膜肺氧合(VA-ECMO)可以为高危肺栓塞、难治性心源性休克和/或心脏骤停患者提供即时稳定的支持，并作为通向再灌注治疗的桥梁。目前还尚无随机研究检验外科取栓或体外膜肺下取栓在肺栓塞中的作用，但多个病例系列显示了良好的结果，生存率分别为88%-96%和53%-78%。
临时下腔静脉(IVC)滤器只适用于抗凝的绝对禁忌症或尽管进行了充分的抗凝，但仍有复发性血栓形成的患者。证据来源于PREPIC-2研究，该研究显示，在399名接受抗凝治疗的患者中，使用或不使用下腔静脉滤器对复发性的VTE没有影响。另外，尽管尚无可靠的数据，但那些带有额外栓子并可能会发生灾难性肺栓塞的患者也可能是临时下腔静脉滤器置入的适宜患者（即带有自由浮动深静脉血栓的高风险肺栓塞患者）。
高危肺栓塞的血流动力学管理包括早期使用缩血管药物（如，去甲肾上腺素），谨慎的容量管理，避免利尿剂降低前负荷。如肺栓塞患者存在血流动力学不稳定而需要插管，建议由有经验的医生进行气管插管，早期使用或立即使用血管加压药，并了解气管插管过程中可能会发生进一步的血流动力学恶化。机械通气时应注意避免高碳酸血症和呼气末正压（PEEP）过高。
中危和高危肺栓塞患者的管理可能很复杂，多学科的肺栓塞反应团队概念可能会促进管理。表1提供了其他复杂的临床方案和备选治疗方案。
病例（续）
开始使用依诺肝素进行保守治疗，随后进入ICU病房进行密切监测。经过最初三小时的评估，患者在床上稍动即喘，仍有持续性呼吸困难。HR 120~128次/min，SBP 98~108 mmHg。患者的临床表现，简化肺栓塞评分，HR，6L/min的需氧量，生物标志物，超声心动图参数和凝血负荷均提示可能预后不佳。但患者既没有低血压，病情也没有恶化，所以并没有最积极的再灌注治疗（例如，全身溶栓）的紧急适应征。同样，也无手术取栓的指征。该患者不仅发生了中-高危肺栓塞，且各项指标均严重异常，抗凝治疗5小时后无改善。因此，肺栓塞反应团队推荐了导管定向溶栓。两侧肺均置入导管，并每侧给予t-PA 6 mg，持续6小时以上。由于5小时前已给予依诺肝素，所以在术中没再给予额外的抗凝治疗。
步骤5：评估疗效及随访
所有急性肺栓塞患者均应院外随访。至于出院后随访的时间（2周-3个月）与诊所类型（初级保健、专科或肺栓塞后诊所）可能会因为医疗资源和肺栓塞严重程度的不同而不同。若当地有肺栓塞后诊所，肺栓塞反应团队可将患者转到这些诊所并进行后续随访。表2列出了可以在第一次后续访问中解决的执行项目。急性肺栓塞后，大多数患者完全康复，不需要常规检查。然而，近三分之一的患者继续会有劳力性呼吸困难和运动耐量下降问题，此外，还有心理压力和生活质量下降的问题。
若患者在抗凝3个月后出现持续性肺栓塞后呼吸困难或功能受限，包括影像学检查在内的进一步评估是必要的。那些超声心动图或V/Q扫描持续异常的病人应该考虑转诊到专门的慢性栓塞性肺动脉高压中心。尽管由经验丰富的临床医生或放射科医生读片（胸部CTA）是可以的，但 VQ扫描对慢性肺栓塞高度敏感。虽然慢性栓塞性肺动脉高压罕见（发生率为0.5%-4%），但若不治疗，患者可能会进展为右心衰竭和死亡。
肺栓塞后综合征是指急性肺栓塞后持续呼吸困难。慢性血栓栓塞病(CTED)是指无肺动脉高压的持续性肺血管阻塞。肺栓塞后呼吸困难可能是多因素的，表现为呼吸功能障碍，或可能与基础病或慢性肺栓塞疾病谱有关；均应进行详细的评估。
病例（续）
发现患者在完成导管定向溶栓后几小时内呼吸困难有所改善，心率降至90次/min。第二天早上，血压稳定在130/78mmHg左右，吸室内空气下SPO2达到98%。依诺肝素，q12h。入院24小时后，患者的呼吸困难有了很大改善，生命体征保持稳定。之后切换为口服抗凝药，并在48小时后出院。
两周后，病人在肺栓塞专科门诊就诊。三个月后，超声心动图完全正常，否认深呼吸时呼吸困难。未进行其他影像学检查。
*治疗推荐应根据肺栓塞严重程度、出血风险、干预的紧迫性和当地专业知识的可用性进行个体化。在描述的具体情况下，没有对这些不同方法的有力支持的正面研究；没有IA级的推荐。
† 可定义为下列其中一项或多项的恶化：临床症状、收缩压、心率、呼吸频率和/或氧气需求；
‡ 例如，心率> 120/min，严重的呼吸过快或低氧血症；
§ 例如，胃肠出血或最近的手术，如果抗凝是禁忌的，就应该放置下腔静脉滤器。
¶ 如果认为可以进入血凝块，真空辅助血栓抽吸术；
**与其他风险类别一样，高风险PE具有异质性。例如，一个轻度低血压的高危患者可考虑进行导管定向溶栓或血栓抽吸，而一个使用大剂量升压药的患者病情恶化，除非有禁忌症，否则应该接受全身溶栓治疗。对于被认为可接受溶栓，但有相对禁忌症的患者，可考虑半量溶栓。
PE = 肺栓塞；ECMO = 体外肺氧膜合技术
结论
随着治疗可选择性的增多、可用技术和科学知识的进展，跨学科交流和团队合作的需求也会相应地增加。尤其在指南模糊和证据不足的领域，肺栓塞反应团队可提供临床共识。随着肺栓塞反应团队概念的不断发展，急性肺栓塞护理和远期结果的强有力证据的出现，数据之间的差距将会缩小。肺栓塞反应团队联盟框架将作为未来研究的平台，帮助形成肺栓塞的治疗和护理。