Hepatology | 郑大一附院黄振团队揭示双特异性磷酸酶12通过抑制脂肪生成和细胞凋亡信号调节激酶1通路调节肝脏脂质代谢

推荐：江舜尧

编译：一心

编辑：马莉

郑州大学第一附属医院黄振研究员等人于2019年3月1日在《Hepatology》上发表题目为《Dual Specificity Phosphatase 12 Regulates Hepatic Lipid Metabolism Through Inhibition of the Lipogenesis and Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Pathways》的文章，该研究发现双特异性磷酸酶12（DUSP 12）是治疗脂质代谢紊乱的潜在靶点。

文章摘要

研究背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的弥漫性肝病，其特征是在非过量饮酒的情况下肝细胞中的脂质积累。 NAFLD的发病率随着肥胖和其他代谢综合征(MS)疾病的增加而上升，并可能成为未来肝衰竭的主要原因。 而DUSP12是双特异性磷酸酶（DUSP）家族的成员，其在棕色脂肪细胞分化，微生物感染和心脏肥大中起重要作用，但其在NAFLD中的作用尚未研究清楚。

结果：本文揭示了DUSP12在经棕榈酸/油酸处理后可防止L02细胞中的肝脂肪变性和炎症发生。通过研究证明了肝细胞特异性DUSP12缺陷的小鼠表现出了与高脂肪饮食（HFD）诱导和高脂肪高胆固醇饮食诱导的小鼠一样的特征，即高胰岛素血症和肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低。 与之一致的研究结果是当DUSP12在肝细胞中过表达时可减少HFD诱导的肝脏脂肪变性，胰岛素抵抗和炎症。 在分子水平上，缺乏DUSP12时的脂肪变性表现为凋亡信号调节激酶1（ASK1）升高，其激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和肝脏代谢。 DUSP12与ASK1的结合，抑制ASK1磷酸化，并抑制其对ASK1相关蛋白，JUN N末端激酶和p38 MAPK的作用，进而抑制高脂肪条件下的脂肪生成。

结论：本研究建立了DUSP12和ASK1在调节脂质代谢和NAFLD进展中的分子串扰。通过操纵远端分子(如增加DUSP12的表达和活性)来改善脂质代谢，重新平衡脂质摄取并提高胰岛素敏感性，从而使DUSP12成为代谢紊乱(如肝脂肪变性、T2DM、心肌病和脂肪生成相关疾病)的一个有吸引力的药物靶点，为NAFLD提供了潜在的治疗机会。

文中重要图片说明

图1 | DUSP 12在肝脏和L02细胞中的表达。

图2 | DUSP 12减少L02细胞中PA / OA诱导的脂肪生成和炎症。

图3 | DUSP 12缺乏会加重肝脏脂肪变性。

图4 | DUSP 12缺乏会加剧高脂饮食诱导的肝脏胰岛素抵抗和炎症。

图5 | DUSP 12抑制HFD诱导的脂质含量和肝脏葡萄糖代谢。

图6 | DUSP 12缺乏加重高脂高胆固醇饮食诱导的肝纤维化和炎症。

图7 | DUSP 12直接与ASK1结合并抑制其磷酸化。

图8 | ASK1参与DUSP 12调节脂肪的生成和炎症的发生。