Cell | 浙大陈枢青课题组等发现死亡受体5跨膜螺旋的高阶聚类信号驱动
推荐：江舜尧
编译：莫沉
编辑：马莉
浙江大学药学院药物代谢与药物分析研究所陈枢青课题组等于2019年3月7日在《Cell》上发表题目为《Higher-Order Clustering of the Transmembrane Anchor of DR5 Drives Signaling》的文章。该研究发现死亡受体5 (death receptor 5, DR5)中的跨膜螺旋(transmembrane helix, TMH)可单独组装成一个更高阶的结构来驱动信号，并对DR5 TMH进行了结构和功能上的研究，同时潜在地揭示了之前未被识别的TMH在其中的作用受体信号。
摘要
细胞膜上的受体聚集在许多免疫受体的信号传递中起着至关重要的作用，这一机制之前被认为是细胞外和细胞内相互作用的结果。在本文中，研究者发现死亡受体5 (death receptor 5, DR5)作为肿瘤坏死因子受体超家族中的一员，该受体中的跨膜螺旋(transmembrane helix, TMH)可单独直接组装成一个更高阶的结构来驱动信号，并且这个结构被非连接的外域所抑制。双层膜微胞内TMH的核磁共振结构表现出明显的三聚体化和二聚面，可形成二聚体相互作用网络。破坏三聚体或二聚体的单向TMH突变可以破坏配体诱导的受体活化。然而，在没有配体的情况下，蛋白水解去除DR5外域可以完全激活下游信号。该工作发现了结合配体或抗体克服了前配体的自抑制作用的受体激活机制，使得TMH可以发生聚集，从而产生信号传递。
文中主要图片说明
图1 | DR5 TMH中存在二聚体和三聚体界面（q = 0.55）
图2 | GXXXG介导DR5TMH的最小二聚体-三聚体组装
图3|人源DR5TMH在双层膜微胞中三聚体界面的结构
图4|二聚和三聚作用的增殖介导DR5的高阶组装
图5| TMH聚集在DR5信号传输中的重要作用
图6|高阶聚类受非配体胞外结构域的抑制
图7|TMH在配体诱导的受体组装和受体聚类中的作用
总结
肿瘤坏死因子受体超家族的成员可被特异性激活，诱导许多癌细胞死亡或调节免疫细胞的增殖和活化，这类受体是目前肿瘤治疗中基于抗体的激活靶点。因此，深入理解这些受体被激活的机制是非常有必要的。在本文中，研究人员提出了配体结合从而克服胞外结构域对TMH的自抑制作用的观点。发现DR5中的TMH可单独组装成一个更高阶的结构来驱动信号，同时以结构为基础的TMH二聚体特异性突变，而非三聚体特异性突变，可以显著影响前配体与受体的结合。
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