警惕PARP抑制剂的两种迟发血液不良事件 死亡率近半
新型靶向治疗药物多聚ADP核糖多聚酶（PARP）抑制剂，给肿瘤患者带来获益，且副作用相对化疗小了很多。目前研究证实，多数不良事件通常发生在治疗前3个月。但是，2021年2月，法国、西班牙和美国学者发表在《Lancet Haematol》一项研究提示，还需警惕两种致死率近一半的迟发性血液毒性事件——骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。
对于一系列有或无参与DNA修复的同源重组基因有害突变（即BRCA1/BRCA2）癌症，口服PARP抑制剂都能带来临床获益。无论是复发性还是原发性卵巢癌，PARP抑制剂都带来无进展生存率显著的临床改善。鉴于这些药物能带来获益，2014～2018年欧洲药物管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准了4种PARP抑制剂，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌。
在随机对照试验（RCTs）中，PARP抑制剂最常见的不良事件是疲劳、血液和胃肠道毒性。
PARP抑制剂的不良事件通常发生在治疗前3个月。但是，PARP治疗后的一种潜在风险，即骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病虽尚未得到证实，但来自RCTs中的少数病例提示，骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病可能是治疗开始后的迟发性不良事件。在这些情况下，单纯用RCT可能不足以评估PARP抑制剂与骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病发生之间的关系。此外，与PARP抑制剂相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的临床特征及其发病率，也尚不清楚。
发表在《Lancet Haematol》的该研究，通过系统评价和安全性荟萃分析，评估了与PARP抑制剂相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险，并描述了WHO VigiBase中报告的PARP抑制剂相关骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病病例的临床特征。
在MEDLINE、Cochrane对照试验中心注册和ClinicalTrials.gov中，检索比较PARP抑制剂治疗vs对照（安慰剂和非安慰剂）治疗成人（≥18岁）癌症的随机对照试验（RCTs），并持续监测至2020年5月31日。纳入研究的日期范围不受限制。
通过分段法，获取所有可获得的不良事件，首先从ClinicalTrials.gov中提取骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病病例。如果无病例信息，则从已发表的手稿中获取，或者随后联系相应的作者或赞助者来获得数据。排除无可用数据的RCTs。
主要结局为RCTs中PARP抑制vs安慰剂相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的总风险。使用固定效应荟萃分析，获得Peto比值比（ORs）和95% CIs。
在一项对VigiBase单独的观察性、回顾性、横断面药物警戒研究中，于2020年5月3日提取了PARP抑制剂治疗相关骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病病例，总结了临床特征，重点关注了PARP抑制剂暴露的中位持续时间、首次用药与诊断之间的中位潜伏期以及导致死亡病例的比例。
本系统评价和安全性荟萃分析在PROSPERO注册，CRD42020175050。本回顾性药物警戒研究在ClinicalTrials.gov注册，NCT04326023。
对于安全性荟萃分析，初步检索获取1617篇文献，系统评价后纳入了31项RCTs。对28项有不良事件信息的RCTs（18项安慰剂和10项非安慰剂RCTs）进行了分析，其中PARP抑制剂组5693名患者，对照组3406名患者。
基于18项安慰剂RCTs（n=7307名患者），与安慰剂相比，PARP抑制剂显著增加骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病风险（Peto OR2.63[95%CI 1.13～6.14]，p=0.026），研究间无异质性（I2=0%，χ2 p=0.91）。
PARP抑制剂组骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发生率为0.73%（95%CI 0.50～1.07；I2=0%，χ2 p=0.87；4533名患者中有21例事件），安慰剂组为0.47%（0.26～0.85；I2=0%，χ2 p=1.00；2774名患者中有3例事件）。所有28项RCTs均具有不明确的偏倚风险。
在VigiBase中，提取了178例与PARP抑制剂相关的骨髓增生异常综合征（n=99）和急性髓系白血病（n=79）病例。在有可用数据的病例中，中位治疗时间为9.8个月（IQR 3.6～17.4；n=96），首次PARP抑制剂暴露后的中位潜伏期为17.8个月（8.4～29.2；n=58）。报告结局的104例中，47例（45%）死亡。
因此，与安慰剂相比，PARP抑制剂增加了骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险。应进一步研究这些迟发性且通常致死的不良事件，以提高临床认识，尤其是一线维持治疗时。
PARP抑制剂的疗效在一些RCTs中得到了证实，主要是在新确诊或复发的卵巢癌患者中，这些患者对铂类化疗完全或部分应答。自2014年奥拉帕尼首次获批以来，PARP抑制剂已成为一些卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者的常规治疗。此外，来自安慰剂RCTs的数据显示，对于无BRCA1/2突变或同源重组缺陷的患者，即使获益低于有BRCA突变或同源重组缺陷的患者，但仍能从PARP抑制剂维持治疗中获益。这些数据强调，没有明确可识别生物标志物的患者，可能适合接受PARP抑制剂治疗，并且需要个体化评估风险-获益。
早期RCTs，特别是那些随访时间短的RCTs，没有发现任何相关安全性信号。但随着随访时间延长，已有少数骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病病例的报道。然而，由于这些不良事件的发生率很低，PARP抑制剂治疗与骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病之间仍不能确定因果关系。
研究者基于世卫组织药物警戒数据库中的178例病例，提供了与PARP抑制剂治疗相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病临床特征的描述。依据有可用数据病例，首次暴露PARP抑制剂的中位潜伏期为17.8个月，中位暴露持续时间为9.8个月。
在临床实践中，FDA和EMA建议在开始PARP抑制剂治疗前和治疗后的每月都进行全血计数监测。如果患者在治疗后28天内未康复，或在更改剂量后仍持续性细胞减少，则需要进行骨髓分析和采集血液样本进行细胞遗传学检测，从而确定是否停用PARP抑制剂。
总之，PARP抑制剂可增加骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病风险，但似乎是罕见的迟发的不良事件，且死亡比例相当高。临床医生在评估PARP抑制剂治疗患者的迟发性血液毒性时，需保持警惕。
（选题审校：王冠儒 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
（专家点评：临床试验过程中须注意迟发性不良反应的随访期限。）
参考资料：
Lancet Haematol. 2021 Feb;8(2):e122-e134.
Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia in patients treated with PARP inhibitors: a safety meta-analysis of randomised controlled trials and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33347814/