抗抑郁70年老药，还能抗癌？MOA抑制剂“搭档”PD-1抗体，大大提升抗肿瘤疗效 | Science子刊
PD-1是活化T细胞中的一种抑制性受体，通过与配体PD-L1和PD-L2结合维持外周免疫耐受，但同时也有妨碍免疫系统杀死癌细胞的作用。靶向PD-1或其配体的阻断性抗体（免疫检查点抑制剂）已经彻底改变了癌症免疫治疗，但目前只有一小部分患者能产生持久的抗肿瘤响应，大多数患者仅出现短暂的响应或完全无响应。
为了寻找其他可能促进T细胞应答的分子，加州大学洛杉矶分校的癌症免疫学家Lili Yang团队研究了浸润小鼠黑色素瘤的T细胞的基因表达。令他们惊讶的是，这类T细胞具有异常高的单胺氧化酶A（MAO-A）基因活性。
5月14日，Yang的团队在Science Immunology上发表文章报道，证明将抗抑郁药MAO抑制剂（MAOI）与抗PD-1药物联合使用，比两种药物单独使用的效果更好，能在1个月内完全消除部分小鼠的肿瘤。
来源：Science Immunology
南加州大学的生物化学家Jean Chen Shih长期研究大脑中的MAO- A酶，最近也研究了该酶在癌症中的作用。她说：“这是首个表明MAO抑制剂具有这种作用的研究。新的联合疗法可以使那些对广泛使用的抗PD-1药物等检查点抑制剂无应答的癌症患者受益。”
MAO-A能分解大脑中多巴胺和血清素等提升情绪的神经递质。MAOA基因在很多年前就被标记为“战士基因”，因为一些男性体内低水平MAO-A活性与攻击行为有关。但是高水平MAO-A与抑郁症有关，因此在20世纪50年代，MAO抑制剂就作为抗抑郁药被开发出来。
尽管由于治疗抑郁症的新药副作用较少，MAO抑制剂如今的应用并不多，但它仍然是一种获批药物，这让研究人员感到兴奋，因为这意味着它们可以很快被用在癌症患者身上，进行试验。“这让我们快马加鞭研究这个分子。” Yang说。
在这项研究中，实验结果显示与正常小鼠相比，在工程设计的免疫组织中缺乏MAO-A蛋白的小鼠中，肿瘤生长更慢（下图B–D），T细胞耗竭更少（下图I和J），并产生更多针对癌细胞的毒性分子（下图E–H）。
MAO-A缺陷小鼠肿瘤生长受到抑制，CD8 T细胞抗肿瘤免疫增强。（来源：Science Immunology）
给植入小鼠黑色素瘤或结肠癌细胞的正常小鼠注射3种MAO抑制剂（phenelzine、clorgyline和 moclobemide）会导致肿瘤生长更慢。
来源：Science Immunology
由于phenelzine（1961年获FDA批准上市）在美国是临床可用的，因此该药物被选择用于后续研究。将phenelzine与抗PD-1药物联合使用比两种药物单独使用的效果更好，在1个月内完全消除了一些小鼠的肿瘤。
MAO抑制剂治疗联合抗PD-1治疗在MC38结肠癌模型和B16-OVA黑色素瘤模型中的肿瘤治疗潜力。（来源：Science Immunology）
为了探索这些发现的临床相关性，Yang的团队搜索了黑色素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌和宫颈癌患者肿瘤样本中的基因表达数据库。肿瘤MAOA表达更高的患者，其肿瘤浸润性T细胞较少，生存期短于MAOA表达量低的患者。
来源：Science Immunology
MAO-A酶分解血清素的作用似乎解释了它如何帮助肿瘤避开T细胞。T细胞会产生自己的血清素，帮助激活细胞攻击肿瘤细胞，而没有血清素，它们就会失去能量。
MAO-A调节CD8 T细胞自分泌血清素信号。CD8 T细胞中抗原刺激诱导的血清素合成/降解回路示意图，指出了可能的药物干预。ASE，asenapine（一种阻断大多数5-HTR的拮抗剂）。（来源：Science Immunology）
Yang希望这项研究可以激励临床研究人员测试价廉易得的MAO抑制剂与抗PD-1药物的联合使用。她的团队还指出，在癌症治疗方案中加入MAO抑制剂也可以缓解抑郁。
共同发现PD-1通路的分子免疫学家、哈佛大学的Gordon Freeman指出，这项发现是建立在良好科学基础上的非常有趣的结果。在临床试验中，抑制各种其他检查点的药物已经与抗PD-1药物联用，但这些昂贵的治疗方法并不是最佳的。他补充说，如果抗PD-1药物可以与便宜的MAO抑制剂联合使用，那才是真正的优势。
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