2016年的“魏则西事件”不仅揭露了搜索引擎和不良资本的丑陋面目，更使得“细胞免疫疗法”在人们心中被打上了诈骗的标签。时隔多年以后，CXO界的大佬药明康德与细胞免疫领域的领头羊JUNO公司合力将“药明巨诺”送上了港交所，其主打的CAR-T细胞免疫疗法被认为是一种非常有前景的癌症疗法。药明巨诺上市已经近两个月，头顶“药明系”明星光环，表现似乎没有期待中的那么惊艳，股价仍在纠结中上下徘徊，投资者不看好了吗？药明巨诺是药明康德与JUNO Therapeutics公司（下称“JUNO”）于2016年合资成立，旨在建立一个专注为血液癌症及实体瘤开发、制造和商业化突破性细胞免疫疗法的一体化平台。其主打候选产品relmacabtagene autoleucel（Relma-cel）是针对复发或难治（r/r）B细胞淋巴瘤的自体抗CD19的CAR-T疗法。国家药监局已于2020年6月受理审查将Relma-cel用作DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）三线疗法的新药申请。Relma-cel有望成为中国首个获批的一类生物制品CAR-T疗法。Relma-cel的作用机制：CD19是免疫疗法的一个热门靶点，它在B细胞淋巴瘤和白血病大量表达，但在造血干细胞或正常的非造血细胞不表达。因此，以CD19为靶点的药剂预计无须担心与靶向╱肿瘤外相互作用相关的毒性。Relma-cel 使T细胞表达的CAR与CD19的胞外域结合，致使CAR的胞内域促进T细胞扩增并触发效应功能以清除肿瘤细胞。▲靶向CD19的CAR-T作用机制，来源：药明巨诺招股书虽然中国目前尚未有获批准的CAR-T产品，但由于预计即将推出新产品，中国的CAR-T市场预期将于2021年增长至人民币6亿元。由于确诊癌症患者上升、负担能力提升以及监管环境利好，中国CAR-T市场预期将于2024年增长至人民币54亿元，并于2030年增长至人民币243亿元。2024年至2030年的复合年增长率为28.7%。▲中国CAR-T治疗市场的预测市场规模，来源：药明巨诺招股书药明巨诺的Relma-cel作为国内CAR-T疗法的第一梯队，无疑拥有先发优势。Relma-cel如果能够顺利在国内上市且价格有竞争优势，估计销量会很快打开，届时研发速度落后的企业就失去了竞争优势，药明巨诺有望享用一片蓝海。但是面对这样的一片蓝海，药明巨诺的竞争对手们不可能拱手相让，各自都卯足了劲赶拼速度。其招股书显示，截至7月31日，我国共有11款靶向CD19的CAR-T产品管线，涉及南京传奇生物、合源生物（天津）、北京妙艺医疗、华道（上海）生物、上海细胞治疗集团等多家药企。最有力的竞争对手包括复星凯特和Novartis（诺华）。其中，复星凯特已于2020年2月向国家药监局提交了靶向CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel的新药申请；Novartis（诺华）正于中国开展CD19靶向CAR-T治疗（r/r）B细胞NHL的III期临床试验。
▲中国靶向CD19的CAR-T产品管线，来源：药明巨诺招股书
如果说竞争对手这个外部挑战可以通过加大资金投入，加快研发速度化解，那么面对Relma-cel自身存在的内部挑战有时就不是钱能解决的事了。由于CAR-T制造过程复杂且具有个性化，通常涉及许多挑战，包括：（1）采集T细胞的困难。从重症患者体内采集足量血细胞是非常困难的；（2）运送所采集细胞的困难。细胞转录组经过冻融后有发生巨变的潜在风险；（3）活化及扩增过程的困难。持续信号传导可使细胞衰竭，导致其失去增生能力及细胞毒性；（4）CAR基因转移及编辑的困难。病毒载体将转基因随机插入基因组，导致基因沉默或插入性肿瘤形成。▲单个患者的CAR-T疗法的制造过程，来源：药明巨诺招股书在CAR-T疗法制造过程自身存在的内部挑战这方面，JUNO有前车之鉴。2016年，作为CAR-T研发第一梯队三强之一，JUNO正在进行II期临床阶段的CAR-T免疫治疗方法JCAR015，因先后出现5例脑水肿引起患者死亡，JUNO不得不叫停JCAR015疗法，眼睁睁看着Novartis（诺华）和Kite Pharma（凯特）占领美国市场。JUNO 是Fred Hutchinson癌症中心、斯隆-凯特琳癌症中心以及西雅图儿童研究机构2013年合作成立，是全球细胞免疫疗法领域的领军企业。原本JUNO的CAR-T产品JCAR015是最有希望率先上市的，但由于上文所述原因，JUNO在CAR-T产品管线研究进度一度落后于竞争对手Novartis（诺华）与Kite Pharma（凯特）。2017年8月，FDA批准Novartis（诺华）的CAR-T细胞疗法正式上市，商品名为Kymriah；同年10月，FDA再次批准Kite Pharma（凯特）的CAR-T疗法Yescarta上市；2020年7月，FDA批准Kite Pharma（凯特）开发的另一款CAR-T细胞疗法Tecartus上市。而JUNO虽然屡次在各大学术会议上公布自己最新的临床试验进展，然而却迟迟没有申报产品上市。国内市场上虽然尚未有CAR-T产品上市，但是国内企业已经布局得如火如荼。Kite Pharma（凯特）在2017年与复星医药成立了合资企业复星凯特。同年，复星凯特从Kite Pharma（凯特）引进Yescarta（FKC876），并获批在中国开展注册临床试验。正是在这样的背景下，JUNO才愿意联手药明康德进军中国市场，丢失了美国市场的JUNO准备在中国市场实现弯道超车。
▲来源：JUNO Therapeutics官网
美柏医健通过翻阅招股书发现，药明巨诺在研产品与公司大股东JUNO具有密不可分的关系。药明巨诺多项在研产品，包括主打产品Relma-cel，都是从JUNO那里获得的License out。2017年12月，药明巨诺与JUNO订立许可及策略联盟协议，JUNO授出治疗或改善癌症或自身免疫性疾病领域的工程化T细胞管线候选产品以及Relma-cel的相关许可。2019年4月，药明巨诺与JUNO订立一项单独的许可协议，JUNO向授出JWCAR129的相关许可。为了换取上述权利，药明巨诺需要支付多项预付款、里程碑付款及授权费。仅就Relma-cel领域的付款来看，第一笔预付款，药明巨诺需要向JUNO发行于发行日总值为约890万美元的与A1系列优先股享有同等地位的优先股。第二笔预付款方面，药明巨诺需向JUNO增发与A2系列优先股享有同等地位的优先股，令JUNO的总持股数允许其直接拥有上海药明巨诺全部股权的35%权益。完成在临床试验中用Relma-cel治疗100位患者或获得Relma-cel在中国营销或销售的监管批文后，须向JUNO作出500万美元的里程碑付款。药明巨诺上市之后，JUNO拥有其股份7489.67万股，占比19.91%。药明巨诺刚成立的时候，由于有JUNO和药明康德两家巨头的支持，药明巨诺对于资本的需求并不强烈，一直到2018年申报IND之时，才开启了自己的A轮融资。消息一出，各大投资机构纷至沓来。红杉中国、淡马锡、元明资本、元禾原点等机构强势加入，融资总额达到了9000万美元，在当年的细胞治疗企业融资事件中排名第二。2020年5月，药明巨诺开启1亿美元的B轮融资，JUNO、药明康德、淡马锡、红杉中国等老股东继续增资，同时又引入了ARCH Venture、正心谷创新资本、未来资产等新一批投资机构。招股书显示，基石投资者更是大牌云集。Rock SpringsCapital、高瓴资本、太平资产管理等均参与其中。
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