医学有故事 06丨从炭疽疫苗到狂犬疫苗 / 开普饭

上期我们说到，尚贝兰把从杜桑那里发现的一件事情告诉了巴斯德，巴斯德一听之下，顿时茅塞顿开。

医学有故事 05丨人工疫苗初探

原来，杜桑也在设法给炭疽杆菌减毒，只是杜桑用的不是空气暴露和长时间放置这种物理方法。他用的是化学方法，他是用石炭酸来处理炭疽杆菌。

要说用化学试剂，那巴斯德太有优势了。不管他在师范学校的化学成绩怎么烂，后来的业绩也证明他绝对不是化学白痴。他听说杜桑用的是石炭酸，经验告诉他，这不是个好选择。

石炭酸是杀菌的，可是我们的目的不是要杀死炭疽杆菌。我们要做的让这些炭疽杆菌继续活着，但是毒性减弱。而巴斯德借助之前的研究，已经知道，如果炭疽杆菌暴露在充足的氧气下，确实是会减毒的。

只不过单纯用空气中的氧来熏杆菌，不知道为什么，效果不稳定。

氧化反应不光是靠空气里的氧气才能出现。巴斯德在化学实验室里做了多少次氧化实验，他知道怎么用氧化剂来催生氧化反应。

巴斯德立刻行动，他选择了强氧化剂重铬酸钾来处理炭疽杆菌，果然立竿见影，连续给十四只羊用这种氧化剂处理过的炭疽炭疽做接种疫苗，都获得了成功。

重铬酸钾

十四例对于科研来说，尤其是变数远远多于物理和化学实验的生物科学来说，其实还是太少，不足以下明确结论，可风声还是透露出去了。毕竟这结果对法国的畜牧业意义太重大，实验室里总有人抑制不住兴奋心情而露了口风。

消息很快传到了一位叫罗欣约尔的著名兽医的耳朵里。

这位仁兄是巴黎一位大大有名的兽医，而且还是一位坚定的自然发生论者。

他听说巴斯德在弄什么疫苗，还号称用这种方法能未雨绸缪让牛羊生出对抵抗力，从此再不会患上炭疽病。

他觉得这说法特别荒唐。

他公开向巴斯德宣战：我出钱，给你一批牛羊做实验，要能证明你那个什么疫苗真能有用，那我服了你。

罗欣约尔目的当然就是想让巴斯德当众出丑嘛，巴斯德实验室的人也一致反对，但好胜心极强的巴斯德想也没想，立即接受了挑战。

其实，他当时并无必胜把握。双方约定在巴黎附近一家农场，在全国各大报记者到场的情况下做这个公开实验。时间是 1881 年。

罗欣约尔虽然不相信巴斯德的微生物致病理论，但他能成为巴黎知名兽医并不是浪得虚名。

他知道，要判断疾病防治技术的效果，一两个神奇案例是不算数的，所以他要求这个实验必须有对照组，就是说二十五只羊给巴斯德接种他的疫苗，另外二十五只不接种，等巴斯德认为他的接种已经做好，那么接下来就给这五十只羊同时注射炭疽杆菌新鲜毒液。

效果的判断标准：

接种的二十五只羊一只都不能死，
没接种的二十五只全部都要死。

这样的条件，即使对成熟的疫苗都算苛刻，巴斯德本来可以要求把条件放宽一点，比如接种组死亡率不超过百分之十就算有效。但这不是他的个性。他没有讨价还价，全盘接受了罗欣约尔的条件。

这纯粹就是赌博。巴斯德在别人面前表现得坚定不移，其实内心无比焦灼。实验结果揭晓的那一天，他没去现场，就在自己家里不停地踱步，怎么也坐不下来。

幸运的是，他赌赢了。一辆马车带来了快信。信里面写的是：

“敬启者：二十五只经过接种的羊，一只怀孕母羊一度出现高热，但后来康复。其他二十四只安然无恙。没有接种的二十五只羊全部死亡。非凡的成功！”

信末的署名是“罗欣约尔”。

罗欣约尔曾经有失误的时候，曾经执著于一个错误理论，但他也有一个真正的科学家的胸襟。面对这么无可置疑的实验结果，他没有找借口为自己挽回面子，而是第一个给巴斯德送去祝贺。

巴斯德从此声名大噪。在法国人眼里，甚至在众多的外国人眼里，他就像一座灯塔一般耀眼。

有一种说法是，法国因为这个成果，在接下来的几年里免受七百万法郎的损失，相当于普法战争法国战败之后的赔款总额。

这里稍稍插句题外话，根据本书作者朱石生老师的仔细考据，他认为：巴斯德有意隐瞒了他是受到杜桑的启发，

杜桑

才放弃空气氧化法，改用氧化剂来给炭疽杆菌减毒，他在那个农场实验的报告里说的是，他的疫苗是用“空气氧化法”制作的。

因为这次华丽的现场演示会，巴斯德顺利得到炭疽疫苗的专利权，而杜桑的研究自然从此中断，然后在默默无闻中老去。科学名人有卓越的研究能力，却未必总是有完美的人品。

但是巴斯德在这项研究里还是有足够的独创性。客观地说，也只有他这么有能量有洞察力的人，才能充分把握当时的资源，做出最重大的发现。

从鸡霍乱到牛羊炭疽，两种微生物的疫苗都获得了成功，现在似乎已经没人能拦住巴斯德的前进步伐了。对他来说，今后要问的问题不是“我们能不能培养疫苗”，而是“我们下一步培养什么疫苗”。

霍乱和炭疽疫苗相继成功，证实了用天然微生物培养疫苗是可以复制的模式。巴斯德决定趁热打铁，接着培养一种新的疫苗。而他选择的下一个研究对象，是狂犬病。

如果单说流行程度，狂犬病其实比不上别的传染病，比如鼠疫和伤寒。不过，巴斯德选择狂犬病，或许有他的理由。狂犬病总体流行度不如别的传染病，但是别的传染病并不是常年出现，而只是在爆发期间危害严重。

狂犬病不一样。人类养狗的习俗最少有一万年的历史，狗的忠诚让人类受益匪浅，可人类为养狗也付出了代价，那就是狂犬病的困扰。

关于狂犬病的最早记载，公元前 2000 年就有。狂犬病的发作没有季节性，一年四季都有可能出现，一旦发病就会咬人，就能把狂犬病传播给人。巴斯德小时候就看到过同村的孩子被疯狗咬伤。

雪上加霜的是，狂犬病并不是只有狗，猫、狐狸、貂、獾、狼、浣熊、蝙蝠都可以传播。在那个年代，人被这些动物咬伤的机会还是相当高的。欧洲传说中的吸血鬼，长的都是蝙蝠獠牙。看来在他们的民族记忆里，蝙蝠咬人不是小概率事件。

狂犬病还有一个特点很引人注目：症状惊怖。

病人发病的时候，口吐白沫，面目狰狞，因为大脑被侵袭，病人神志模糊，会出现狂暴行为，有时候真的会像狂犬那样咬人。

为治疗这种恐怖疾病，古代的欧洲人什么都试过：泻药、发汗药、芥子泥、烧焦的熊毛、棕红色的鸡屎、燕窝、犬蔷薇根炒鸡蛋……中国古代也有类似的，比如蚯蚓的粪便、枸杞根、麝香等等。

这些传统药物当然是没有疗效的。

但这还不是关键，不管对什么病，古代的药方本来就没几个是真正有效的，但因为人体有免疫系统，有天然的抗病能力和自我修复能力，所以，即使古代药方没作用，有很多病人仍然能康复。

但是狂犬病，很不幸，人体免疫功能对付不了狂犬病毒，所以，人一旦染上这样的病毒，死亡率基本就是百分之百。

如果能为这么恐怖的疾病研制出疫苗，那确实是造福人类的莫大功绩。但是真正开始动手之后，巴斯德发现，狂犬病疫苗的制作比他想象的困难得多。

做这样的研究，必须有意让实验动物感染狂犬病，然后才能观察实验效果。要让实验动物感染狂犬病，就要找出能传播狂犬病的适合媒介。

这事貌似简单，却让巴斯德很费了一番周折。

通常来说，一种动物被一种微生物感染，那么这动物身上总有某个地方的组织，里面含有大量的致病微生物。这种组织就是做传播媒介的最理想材料，比如炭疽病，从腐烂组织里肯定能找到大量的炭疽杆菌。

可是巴斯德在狂犬的血液里没有找到细菌，别的那些容易出现细菌的地方，比如肝脏或是脾脏，他也用显微镜查看了，没有找到细菌的踪影。这就不好判断用什么组织做传毒媒介是最有效的。

他想，狂犬病是被狗咬了之后发病的，那么狗的唾液里肯定有这种微生物。就用疯狗的唾液做传播毒液吧。

但是把狂犬的唾液注射给健康狗的时候，效果却不稳定，被注射这种唾液的狗并不一定会发病。

接着他做了个推理：狂犬病的典型症状是“狂”，不管是人是犬，一旦发病都陷入癫狂状态。在巴斯德这个年代，欧洲学术界已经知道司管心智的是大脑而不是心脏，所以巴斯德猜想，狂犬病毒素侵犯的是受害者的大脑。

于是他就开始用显微镜在大脑里找异常迹象，然后发现果然如此，狗的神经和脑是真正的病灶。

不过，这里有一个侥幸色彩浓厚的误会。

巴斯德的笔记说，他看到有微生物在病犬的脊神经和大脑里面繁殖。这个其实应该是会错了意。因为导致狂犬病的实际上是病毒，而不是细菌。病毒比细菌小得多。巴斯德用的是光学显微镜，那是不可能看到狂犬病毒的。

狂犬病毒

巴斯德的笔记里提到过的病毒，跟我们现在说的病毒不是一回事。按照当时的定义，巴斯德说到“病毒”的时候，指的是一种能让人生病的毒素，而不是在说他以为是狂犬病病原体的那个东西。

巴斯德在他的显微镜下看到的，应该是狂犬病毒在神经组织里造成的一种特殊小团，学术上叫做尼基小体。

但他的结论是对的，神经系统是狂犬病毒致病的关键。

狂犬病毒必须从伤口上行，进入大脑之后才会让人发病。这就是为什么被狂犬咬伤之后会有几天、几个星期，甚至几年的潜伏期。咬伤的地方离头部越远，潜伏期就越长。

因为狂犬病毒在身体里是不会跟着血液走动的，它们只对神经组织有亲和力，所以就顺着神经纤维走，走的速度不快，每小时才三毫米，但方向很明确，就是朝着大脑走。

一旦进入大脑，人就开始出现那些神智狂乱的症状。

确定了神经组织是狂犬病的病灶所在，巴斯德就改用神经组织，比如脊神经或是脑髓，而不是唾液做培养疫苗的原材料。

知道什么能做原材料，仅仅是第一步。

接下来要找到办法，让这种致病原的毒性减弱，这才可以做成疫苗。可是巴斯德很快发现，这次研究的致病原，就是我们后来叫做病毒的东西，生活习性跟细菌大不相同。

巴斯德早先制作疫苗，经典的方法是把致病菌在培养皿里培养，然后用空气或是氧化剂来处理细菌，让细菌减毒。

可是这个办法对狂犬病病毒没用：巴斯德找不到狂犬病的致病菌，以当时的显微技术，是不可能看到病毒的。找不到致病菌，培养皿的方法就用不上。

不过，巴斯德想到了一个绝妙的主意，他想，既然不能在培养皿里培养这种看不见的病毒，但是我们知道这种病毒能感染狗，感染人，还能感染别的不少动物。对于这种病毒来说，这些动物就是培养基。我们可以让不同的动物感染狂犬病毒，这就等于是用不同的动物来“培养”病毒，然后看看有什么结果。

他带领弟子们反复试验探索，把病犬神经研磨之后做成的毒源注射给狗、猴子、兔子、豚鼠和兔子等等，观察毒素在一代又一代次第接种之后的强度变化。

花了两年多时间，他们发现猴子是理想的减毒“培养基”。狂犬病毒在猴子身上次第接种之后，毒性就越来越弱。

现在需要考虑的是用这种减毒病毒做疫苗，给实验狗接种，激发免疫力。

就在这个时候，巴斯德忽然产生了一个天才的想法。

他发现，狂犬病漫长的潜伏期，是一个非常值得利用的特征。

刚开始做实验的时候，狂犬病的这个特征让巴斯德很头大。以往的报道有狗咬几个月甚至几年之后才出现症状的案例，巴斯德自己的实验动物也差不多，常常是在被感染狂犬病毒之后好几个月才看到症状发作。

对于做研究来说，每次实验都要等几个月才能看到结果，那会让人急白了头。

后来，因为巴斯德的弟子埃米尔·鲁的大胆尝试，他们发现，如果把狂犬病毒直接注射进颅脑里，就能明显缩短潜伏期，快的时候，只需要七天就可能看到症状发作。

埃米尔·鲁

等到巴斯德摸索出疫苗减毒的方法，下一步该做什么？

最初的构思，跟早先使用炭疽疫苗的操作类似，巴斯德打算先给实验狗用减毒疫苗接种，培养出抗病能力。

然后再用没减毒的病毒“原汁”注射给实验狗，看看它能不能抵抗住天然狂犬病毒的攻击。

对于狂犬病，必须非常慎重。

第一，应用对象不是牛羊，是人；
第二，狂犬病的传播必须通过动物媒介，比如狗或是蝙蝠，所以它的发生率比炭疽霍乱之类细菌直接传染的疾病要低很多；
第三，炭疽病不一定要命，狂犬病病毒则比炭疽凶险得多。巴斯德的疫苗就是狂犬病毒制作的，如果接种这样的疫苗出现意外反应，结果可能是有人丢掉性命。

所以，狂犬病疫苗的实际应用，似乎就不好像牛羊炭疽疫苗那样，一刀切做全民接种。应该是“有必要的时候”才接种。

跟炭疽或是霍乱比较，狂犬病有两个很不一样的特征：

第一，狂犬病的发病，有明显的始发因素，也就是被动物咬伤；
第二，从咬伤到发病，有相当长的潜伏期。

巴斯德意识到，狂犬病的这两个特征，让我们能够有根据地判断什么是接种狂犬病疫苗的“必要时候”：这就是被疯狗咬之后。

对于别的传染病预防，这样的思路似乎很不靠谱。比如，如果是流感疫苗，我们等发现流感病毒入侵之后才接种流感疫苗，肯定是来不及，因为流感病毒一旦在人身上落脚，十几分钟就能到达鼻咽部，几个小时之后就达到繁殖高峰，而流感疫苗激发的抗病能力，需要大约三天才能达到高峰。

但是对于疯狗咬伤，因为狂犬病的潜伏期能有几天甚至几个月，这就给了我们一个缓冲期。如果病人能在几十个小时之内就诊，及时接种疫苗，那就很可能还来得及让病人产生抗毒能力。

就是说，以往疫苗发挥作用的方式，是先接种，然后就不再害怕接触感染源。巴斯德现在是反过来：先有了接触感染源的事实，我们才实施接种。

从这个意义上说，巴斯德的狂犬病疫苗，其实不是在做预防，而是在做治疗。就是说，平时并不需要给每个人预先接种狂犬疫苗，但是谁不幸被疯狗咬伤，就可以用这样的疫苗来救治。

源自预防技术的疫苗，却用做了治疗技术，这就是狂犬病疫苗最与众不同的地方。巴斯德突破格局的思维能力，真的是匪夷所思。

不过，这样的战略转变，面临着一个难题，就是这种狂犬疫苗必须要以最快的速度让人体产生免疫力，而不是像炭疽疫苗那样，毒性越弱越好，反正有的是时间。

这个难题怎么破呢？且听我下集揭晓答案。

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