被广受质疑的NK细胞疗法，是否能为患者带来临床获益？

NK细胞疗法最近又受到了广泛的质疑，被认为是“谋财不害命”的治疗手段。那么，NK细胞疗法究竟真的是忽悠还是切实能为患者带来临床获益？作为吃瓜群众，如何正确的来明辨是非而不是人云亦云。以下我就用一些文献与报道来围观下NK细胞疗法。

自然杀伤细胞(Natural killer cell，NK cell)是具有直接杀伤功能的天然免疫效应细胞。细胞表面固有表达多种活化性和抑制性受体，起到监视恶性病变细胞的作用。依赖细胞固有表达受体的识别方式，使得 NK 细胞无需致敏,即可泛特异性识别恶性病变细胞，起到快速杀伤病变细胞的功能。

2016年，韩国的TaeMin Kim教授尝试利用健康志愿者捐赠的外周血中的NK细胞，在体外进行培养、扩增和激活，直接回输给淋巴瘤和各种实体瘤患者。一共有2名标准治疗失败的淋巴瘤患者和17名其他治疗失败的晚期实体瘤患者，接受了这种NK细胞回输治疗，结果显示：
● 副作用较小，基本没有发生3-4级较为严重的不良反应。

● 疗效方面，15名晚期实体瘤患者，有7名患者疾病保持稳定，其他患者疾病继续进展，没有患者出现肿瘤明显缩小，7名疾病稳定的患者肿瘤稳定状态平均维持了4个月（最长的是18个月）——ORR率（客观缓解率）是0%，DCR率（疾病控制率）是47%。虽然ORR率为零，但单纯NK细胞回输能取得47%的DCR率已经显示出了一定的疗效。

这是一篇发表于2017年的文章 ，研究了异体NK细胞联合纳米刀用于不可切除胰腺癌的临床研究。研究纳入了71例患者（III期32例，IV39例），随机分为NK联合纳米刀组与单纯纳米刀组。结果显示联合治疗组在III期患者，mPFS分别为9.3个月vs8.1个月，mOS分别为13.2个月vs11.4个月。而在IV期组，联合治疗组与单纯纳米刀组的mOS分别为9.8个月vs8.7个月。多疗程NK回输优于单次回输。

临床前的研究表明，PD-1拮抗剂能增强NK细胞的杀瘤能力。2020年ASCO会议上公布了NK细胞免疫疗法(SNK01)联合PD-1(K药)治疗晚期肺癌的临床研究结果，为NK细胞再添力证。该项临床研究评价了Keytruda联合NK细胞治疗铂类治疗失败的IV期NSCLC的疗效。试验纳入了20例IV期非小细胞肺癌(PD-L1 +，EGFR-，ALK-)，这些患者接受了一线铂类治疗并失败了，随机分配至两组：
　　A组接受PD-1(派姆单抗)+SNK01治疗(每六周2 x 10⁹或4 x 10⁹个细胞)
　　B组患者仅接受派姆单抗，在21天周期的第1天注射。

研究结果显示，联合治疗组的总体缓解率(ORR)为44%，与Keytruda单独治疗的0%相比，明显更高；并且接受最高剂量的NK细胞治疗的患者的ORR可以达到50%;中位无进展生存期(PFS)联合治疗组为8个月，单药治疗组仅为1.6个月；中位总生存期(mOS)联合治疗组尚未达到，单药组为6个月。更为重要的是与单独使用Keytruda的25%3-5级毒性相比，用联合治疗的患者没有与治疗相关的毒性，并且总体生活质量更好。

另一项发表在JCI的研究成果，样本量更大，数据更具有说服力。试验纳入了109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗，结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。在客观有效率方面，联合治疗组的有效率为36.4%；而单药K药的有效率为18.5%。联合治疗组的ORR率几乎是单药组的二倍。

NK细胞是抵抗感染，癌症和自身免疫性疾病的第一道防线。NK细胞通过将有毒物质穿孔素和颗粒酶释放到癌细胞导致癌细胞的死亡。与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强，更快，更有效。虽然目前尚缺乏大量本的临床随机对照研究，但NK细胞的抗肿瘤作用是毋用置疑的。