王若光教授专题之［PCOS］（2）多囊卵巢综合征是否能够治愈？
早在10年前，王若光教授在好大夫网站发表了关于多囊卵巢综合征（PCOS）临床若干问题的系列观点，如今再次查阅，发现很多观点在而后的临床研究进展中得到了验证，但很多观点仍然是耳目一新的，引领前沿的。现根据目前临床医生和患者的疑惑，将王教授观点分章节发布于本公众号：
观点
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多囊卵巢综合征（PCOS）并非均不可治愈
许多患者会问及多囊卵巢综合征（PCOS）是否能够治愈？一些文献认为PCOS是一个终身疾病，无法治愈，或认为是遗传原因所致，属天生疾病，无法治愈，或认为与糖尿病有关，因此无法治愈等等。王若光教授在其个人在研究及临床工作中，对这种说法有时感到不解，因为基于他个人的知识背景和了解的资料，以及临床诊治本病过程中的经验或证据，不支持不可治愈的说法。
其实说到治愈，必须要有一个判断标准，涉及到PCOS的诊断标准、疗效标准、治愈标准，能够针对本病的特征，较客观的下判断才是可信的。但遗憾的是，目前这些标准尚不完善，甚至缺乏。对本病的规范性研究，应基于基础研究的进展，系统大样本的临床总结，还有很长的路要走。
王若光教授不支持PCOS不可治愈的理由可以归纳为如下几个方面：
1）生活、饮食等多方面因素，社会发展疾病谱变化等相互关联因素
可以看到这样一个事实，在中国，由于经济的发展，生活逐渐富裕，疾病谱也发生了明显变化。日常生活由历史上长时期的饥饿状态，达到一个相对富裕水平，动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、脂肪肝、代谢综合征等关联性疾病越来越多。PCOS的发病也是其中之一，发病率逐渐上升。运动减少，摄入过盛，高脂、高糖、高盐等高能量肉脂类食品增加，几乎从怀孕或母代开始，就已经存在，高体重子代出生率越来越高。鸡、鸭、鱼、猪、牛等肉食品在饲养过程中催长、增重激素的较多使用，包括小麦、水稻、疏菜地等都存在增产要求，环境污染等等因素，处在这样一个环境中的人类，加上生活习惯和快节凑、高压力的工作或学习，可以明显看到过去这些疾病较少，而现在明显增多。这种现象本身并不支持PCOS天生存在，也并不支持治疗上的不可逆转性。胖子也是一口一口吃起来的，这种道理提示遗传因素也必须受后天的影响，共同作用致易于发病。
2）葡萄糖耐量减低（IGT）及其进展和可逆性
近十余年【十年前所写】的研究已经明确，高胰岛素血症和胰岛素拒抗（IR）与PCOS发病密切相关，认为是PCOS发病的基础病理生理之一。
葡萄糖耐量减低（Impaired Glucose Tolerance, IGT）是介于糖尿病（DM）和正常血糖之间的一种特殊代谢状态，具有潜在的可逆性，其特点为餐后高血糖，餐后2小时血糖≥7.8mmol/L，<11.0mmol/L可诊断为IGT。
成年PCOS 妇女IGT的发生约为31%～35%（甚至更高），而Ⅱ型DM的发生为7.5%～10%，她们从IGT 发展至Ⅱ型DM的概率比正常妇女提高5～10倍，提示PCOS 妇女是IGT和DM的高危人群。IGT是DM自然病程中从正常糖代谢发展至DM的一个必经阶段，可历时数年或更久。（上述内容引自：杨冬梓教授文章：PCOS诊治与糖代谢异常）。这在王若光教授临床工作中同样得到证实，接触到的PCOS患者病程从数月到数十年不等，进行OGTT+IRT试验时，异常率较高，但支持诊断为糖尿病的比例并不高。这种进展性、可逆性及可治疗性，是PCOS可以治愈的重要理论基础，因为PCOS并不能等同于DM，更为准确的说，PCOS将可能或已经成为DM的前期人群。部分妇女虽然符合PCOS诊断标准，但就诊时OGTT+IRT试验无异常，较少数病程长或长期肥胖者已经符合DM的诊断。
3）月经失调，无排卵或代谢综合征等与PCOS发病
PCOS发病起始，多表现为月经失调，无排卵等逐渐进展，体重不断增加，部分出现代谢综合征症状。PCOS并不支持“一朝”发病，而是一个渐进过程。代谢综合征并不是PCOS的始因，营养失衡或过于高脂、高糖、高盐饮食，又缺乏运动、精神紧张、工作压力大，致长期处于应激状态等，进一步发展，甚至出现代谢紊乱，与PCOS的病理生理形成恶性循环。一般青春期或未婚妇女的月经失调和/或无排卵，通过调经治疗时，很多可以逆转，恢复排卵，月经规律，而不至于发展到PCOS。代谢综合征也是一样，是一个渐进过程，并且通过治疗也可以逐渐逆转，特别是较成功的减轻体重，改善饮食结构时，均可以获得较好逆转或阻止进展。在临床中我们体会，“调经”治疗对青春期PCOS十分重要，关键是促进卵巢周期功能的恢复，对于阻止进展至关重要。长时间不予治疗的，或不恰当使用药物，导致体重变化或增重时，则可以看到病情的进展及复杂化，特别是内分泌代谢状态之间的相互作用，卵巢功能及其内分泌的改善，利于整体病理状态的逆转。
4）PCOS病理生理状态的纠正
PCOS的病理生理状态并不只是高雄激素血症，同时包括低雌激素状态、高胰岛素血症及胰岛素拒抗、代谢综合征等等。因此，仅仅针对于高雄的治疗，在临床上很难获得更为稳定的效果，或更多表现为高雄的反弹。改善高胰岛素血症及胰岛素拒抗，其实质是提高卵泡敏感性，利于卵泡的优势化和排卵规则的建立，从而利于纠正雄激素生成的基础因素，达到持久降雄目的，进而利于恢复内分泌轴和卵巢节律功能，并利于妊娠维持。
体重指数或腰臀比严重超标与体重正常的PCOS患者相比，二者治疗困难程度和疗程明显不同，IGT或OGTT+IRT试验异常率，或进展为糖尿病的比率完全不同。
5）现行的治疗方法与PCOS病理生理核心存在错位
首先PCOS不是月经失调，病理生理更不同于月经失调，其复杂程度远甚于月经失调。达英35等为主的人工周期方法成为治疗PCOS的主要方法，有些不加分析，甚至滥用，基础病理生理状态的判断和疗程使用上均缺乏深入。因此，看到很多治疗并不成功的案例。人工周期方法无论是雌孕激素合并的达英35、妈富隆、优思明等，或雌孕序贯的补佳乐或倍美力+黄体酮方法，均属于替代疗法。对性腺轴和卵巢的节律功能在服药期间是一个“压制”过程，形成药物性强制周期。PCOS的病理生理特征如上所述，对于这些方面没有全方位纠正时，只是形成人工周期，没有达到恢复性腺轴和卵巢周期节律时，则提示并未达到治疗目的。这种错位，导致PCOS的治疗效率低下，甚至完全无法阻逆，这可能是所谓“不可治愈”的原因之一。
由于胰岛素拒抗的较多研究，二甲双胍使用研究报告较多，与二甲双胍的联用已成常规。但由于二甲双胍的副反应，以及剂量、疗程等方面均缺乏统一标准，部分病友难以坚持，配合人工周期的治疗效果，并不尽如人意。
6）激素等目前治疗方法的局限性
由于激素类药物在改善代谢综合征方面均帮助较少，降雄作用的反弹十分常见，并且长期服药的副反应，以及内膜越来越薄，经量少、色黯或淡，少数出现淋漓出血等，甚至潜在增加体重风险，对激素药物的恐惧心理及药物依赖性顾虑等等，使这些药物在患者中的信任度较低。临床看到较多病例由于对内分泌轴及卵巢功能的长期压制，出现停药后性腺轴抑制效应恢复慢，内膜长期较薄，停药即闭经或较快进展为闭经等。性腺轴和卵巢周期节律建立率较低，纵观疗程时提示没有达到治疗目的。因此，这些药物如果合理使用，疗程及适用症等均有进一步规范的空间。如疗程究竟多长为宜？长期使用及未来停药后PCOS基础病理生理状态异常，或远期IGT或糖尿病发病率等，均待进一步明确。对于激素等人工周期药物的使用有待进步深入研究。但是，不能否认，激素等人工周期治疗同样存在较多的优势，后面的内容会述及。
7）遗传因素及先天因素与PCOS“不可治愈”
有些患者常常会问这样的问题，说PCOS与遗传有关，有些医生说先天带来，因此不可能治愈。其实，这说明还是对疾病遗传等知识不够了解有关。大部分疾病发生可能与遗传因素有关，但并不能走入这个新的“宿命论”中，疾病的发生、发展是由多个方面因素作用，即简单说是由内因和外因两方面共同作用的结果。在30或50年前，我国发生PCOS的病例并不高，逐渐增加的病例，与营养、生活环境、生活方式等多方面有直接联系，遗传因素只是一个易感性。而所有遗传及基因变异等，无不是与外界相互作用的结果，如变色龙，或随着自然变化的皮肤色，地域不同的生活习惯等等，还有“狼孩”的事实等。构成这种巨大差异的原因，毫无疑问是遗传或基因的结果，但基因与外界等相互作用却更应该是核心。有关这种PCOS遗传或先天的“宿命”论，并不能成为该病不可治愈的理由，因为稍有医学遗传学知识的人都会明白这个道理。
分子生物学入门实验中，常常会用到“抗性基因”进行筛选，如大肠杆菌“抗生素抗性基因”这种基因的筛选，其实就说明生命基因与作用因素之间的一种相互作用或反应，其原理直接也就破除了所谓“宿命论”的说法。有关遗传因素与PCOS的关系，在后在的专节内容里，会予详述。
PCOS并不可怕，良好规则的生活习惯，正确持久的运动方式，营养均衡合理，张弛有度的生活节奏，舒缓乐观的心绪状态，是阻止该病发生发展最有效方法，甚至比目前的任何药都要有效。因为国外曾经做过大样本调查，二甲双胍作为一个优秀降糖药品，在全世界的使用排名中名列前茅，然而这样一个药理药效可靠的药物，糖尿病预防计划表明运动和节食在降低进行性2型糖尿病风险上比甲福明二甲双胍有效两倍。
上述多个方面论述已较为明确，即OGTT+IRT试验表现异常，糖尿病倾向的PCOS最终发展为糖尿病的机率已如所述。更多的PCSO人群从胰岛素拒抗角度来讲，可能只是糖尿病前期状态，而这种状态完全可以逆转。虽然有遗传因素参与，但如果你已经仔细阅读了上面的文章内容，同样会明白这种疾病的复杂性和进展性，同时也并不是不可治愈，而是可以逆转。当然，使之逆转的方法仍有待更为系统和探索，但目前临床上并不乏逆转病例。
那种“不可治愈”的论据，建立在简单的激素方法人工周期或简单的促排卵基础上？这些治疗方法与PCOS复杂的病理生理状态的核心存在错位（后面文字中会再论述“错位”问题），又怎么能够治愈该病呢？那么选择更长期服用这些简单激素的治疗方式，是否应该更进一步深思或探索呢？从分子角度进一步梳理PCOS的病理生理特征，结合大规模临床循证研究，那么对于中国这个大范围人群中存在，造成多数病人巨大心理压力的疾病，则会更为深刻、准确认识。不能简单认为“不可治愈”论调是一个小问题或医生处理的问题，而应该看到这几字对患者是多么无情，而这种严谨性待探的论断，造成患者个人、家庭巨大压力的意义又何在呢？
8）生活地域、习惯与PCOS
海洋性地区PCOS的发病率可能低于内陆地区。生活习惯上高脂、肉食、高能量、缺乏运动、长期紧张状态的人群发病率更高。看到越靠近内陆即我国的北方，畜牧文化地域PCOS患者，特征明显，高体重、高雄、肥胖、高胰岛素血症+胰岛素拒抗+糖耐量受损、甚至糖尿病、代谢综合征，可表现为血管内皮细胞损伤，或高血压，血脂指标异常。这与日常生活习惯密切相关。
我们发现我国南方PCOS患者和北方患者存在一些差异，即北方患者更接近于西方PCOS的诊断标准，而南方患者则不甚典型或表现多样。体重北方患者典型肥胖比例相对较高一些。肥胖及长病程患者，由机体脂肪丰富，雄激素腺外转化为雌酮增加，雌激素效应放大，无排卵，代谢紊乱，这些北方患者更易出现血管内皮细胞损伤，高血压、肥胖、糖尿病，三联征，发展为子宫内膜增生过长的机率增加，甚至可能发展为子宫内膜癌。这些情况在南方（水稻为主食）地区，相对较少一些。她们的体型不如北方患者高大，体重指数高，腹形肥胖情况虽然均存在但更明显。地域上的不同，饮食和生活习惯的不同，PCOS的表现和进展情况也存在一些差异。
9）代谢综合征与PCOS
传统的代谢综合征组成成分主要包括中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受损、高血压、脂质异常和心血管疾病，但随着对之深入研究，目前其组成成分不断扩大，现除上述以外，还包括PCOS、高胰岛素血症或高胰岛素原血症、高纤维蛋白原血症和纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增高、高尿酸血症、内皮细胞功能紊乱-微量白蛋白尿和炎症（血CRP、IL-6和金属蛋白酶-9等增高）等。
在血糖水平尚未达到糖尿病诊断标准之前，高血糖和相关的血脂改变[甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低]也将提高患心血管疾病的风险。代谢综合征聚集了一组最危险的心脏病危险因子：糖尿病和糖尿病前期、腹型肥胖、高胆固醇和高血压。估计全球大约有四分之一的成年人患有代谢综合征，其死于心脏病或中风的风险是无代谢综合征人群的2倍，患病风险是3倍。而且代谢综合征人群发生2型糖尿病的风险升高5倍。代谢综合征的典型表现是心血管疾病（CVD）危险因子的聚集，从而被认为是CVD流行的促进力量。
糖尿病是最常见的慢性疾病之一，影响全球近2亿人（大约成年人的5%），在发展中国家它是第4或第5大死因。如果不控制，到2025年糖尿病将影响3.33亿人（患病率上升到6.3%）。然而糖尿病人数的增加预计主要发生在发展中国家，原因并不是国家因素，而是人口老龄化、城市化进程、不健康饮食、肥胖以及惯坐的生活方式。糖尿病和代谢综合征，促进心血管疾病的流行，影响个体终身，决定生命质量。
在多数葡萄糖不耐受或2型糖尿病患者，有多种不同的危险因子组合出现，形成目前所知的“代谢综合征”，以往曾被称为“X综合征”、“死亡四重奏”，以及晚近一些的“胰岛素抵抗综合征”，这种发生在同一人身上的多个代谢异常的“聚集”，似乎在它们各自携带的风险总和之外或之上赋予了大量的额外心血管风险，并且已经成为不同的学术团体，如WHO和国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ（NCEP-ATPⅢ）剧烈争论的焦点。这些学术团体围绕着血糖升高、血脂谱异常、高血压和腹型肥胖合并存在，试图制定相应的诊断和处理指南。如果还没有出现糖尿病，则代谢综合征是它发病的强烈预报因子，代谢综合征个体患糖尿病的可能性增加5倍。
代谢综合征每一单个组分都增加心血管相关死亡的风险，如果已经构成代谢综合征，这些风险将进一步增加。当代谢综合征已经形成，其组分数存在越多，心血管死亡率就越高。
代谢综合征的基本病因还为众多专家所研究，但胰岛素抵抗和中心性肥胖被认为是明显的致病因子。遗传、体力活动不足、增龄、炎症状态和激素变化可能也有致病作用，但它们的作用可能因不同的种族而各异。
世界各地区关于代谢综合征的诊断标准不一。适合中国人群的代谢综合征诊断标准建议（中华医学会糖尿病分会，2004年）符合以下4个组成成分中的3个或全部者：①超重或肥胖体质指数≥25.0 kg／m2 (体重／身高的平方)；②高血糖：空腹血糖：≥6.1mmol／L (110 mg／d1)，及／或糖负荷后血糖≥7.8 mmol／L(140 mg／d1)，及／或已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压：收缩压／舒张压≥ 140／90 mm Hg，及／或已确诊为高血压并治疗者；④血脂紊乱：空腹总胆固醇≥ 1.70 mmol／L(150 mg／d1)，及／或空腹血高密度脂蛋白胆固醇：男性<0.9mmol／L (35mg／d1)，女性<1.0 mmol／L (39mg／dl)。
临床上一些肥胖妇女，在月经失调，符合PCOS诊断标准同时，OGTT试验时显示高胰岛素血症和/或胰岛素拒抗和/或糖耐量受损，甚至直接可以诊断为糖尿病，并且血脂检验指标多数异常，部分可出现血管内皮细胞损伤，或高血压，或潜血栓状态。对PCOS合并代谢综合征或已经进展为糖尿病，或已发展到糖耐量受损，或存在高血压或潜血栓状态时，对这些患者的病理生理状态进行综合分析时，常常会心情变得沉重。可能因为饮食、运动等原因，或过去治疗中缺乏准确判断，盲目长期激素治疗，导致了病情进一步的恶化方向发展。对于脂代谢异常，或血管内皮细胞损伤，或潜血栓状态时，中医证候确立和方药治疗较为有效。王若光教授一直在研究的中药对前列腺素系统和芳香化酶等影响提示，同时包括多数已有研究证实，中药复方对于这种复杂状态的治疗作用，疗效肯定。传统的方药有效，王若光教授对于中药化学、药理学，甚至包括药剂学知识的熟悉，对于更深层次理解这些方药，或组合更好的方药十分有帮助。中医药的文献虽然很多，但基于长期积累和阅读，勿说经典，几乎历代文献都予以梳理清晰，结合电脑这个强大工具，中医药结合现代病理学、植物化学，药理学，病理生理学，以及中医证候揣摩确立，会使人深刻体会到，中医药与现代医药学完全相通，充分利用两个方面的知识，甚至分子机制或因子网络相关进展，能够利于疾病治疗获得更好的疗效。
中药（植物）化学及中药药理学或中药成分药理学等，以及分子病理生理学及最新进展知识，包括病理学的深入了解，对于基于深入熟悉中医药传统知识体系的医生，能够使其更深理解疾病复杂性，及更准确把握其病理生理状态或证候的主要矛盾，采用更规范、合理的治疗方法或方案，提高临床疗效，而不盲目或囿于个人知识局限，更不会相信什么偏方或秘方，或局限于中医、西医的鸿沟，有机结合、融会贯通，疾病诊治则成为严谨、仔细的思考过程。
10）妊娠后及产后与PCOS
妊娠期生理状态的变化，是一个奇妙繁华状态。对之深入研究，可以进一步了解人体生理和一些病理的深层次规律。妊娠后，人体各部系统、组织器官直到每一个细胞，都会发生巨大变化，以内分泌和代谢为主导，使人体各个系统进入为孕育服务的一个特别时期。
临床上看到很多医生或患者，大多以妊娠为PCOS治疗成功的终点。这样其实还是没有真正清楚PCOS复杂的病理生理特征及演变过程。虽然妊娠过程对于PCOS的恢复，特别是卵巢静息及大量雌孕激素环境刺激，卵巢局部血供改善，卵巢成熟度增高，性腺轴的成熟及强化进一步加强，以及脂质代谢在雌激素作用下有所改善，但妊娠期体重增加及同化作用加强，HCG（绒促性素）及HPL（胎盘生乳素）等激素作用下，胰岛素敏感性下降等因素综合作用，PCOS妇女在妊娠期OGTT试验时，更易表现为糖耐量下降。这种状态下胰岛负担进一步加重，失代偿时，甚至妊娠期糖尿病（GDM）。GDM的发病率在不断上升。资料证明，妊娠期糖耐量下降及GDM，属于糖尿病庞大人群潜在或高危前期，可能成为不断增加的DM群体一员，影响终身。因此，PCOS的早期治疗十分重要。
王若光教授常常会对急切要生育的肥胖或不肥胖PCOS病友讲到，生育只是一、二年的问题，而PCOS病理生理状态的纠正，则是关乎终身健康。生育并不困难，重要的是PCOS病理生理状态（该状态后面内容会叙述）的纠正；减重、合理运动、降脂、合理膳食、节律生活、舒缓压力、配合药物综合有序治疗，决不是简单盲目的采用激素方法或促排卵方法，也不是依赖于降糖药物，而是更全面包括日常生活在内的综合调理，对于缓解或逐步改善极其有利。中药方药在治疗过程中也会起到十分重要的作用。方药的处方则不能仅仅依赖于固定的传统文献，现代化学及分子机制的熟悉，对于处方的安全性、合理性完全有益而无碍。
妊娠过程对于PCOS病理生理状态是一个重要的缓解过程，也是女性生殖最终成熟的根本过程。最好的方式解决时，通过成功妊娠，其后PCOS一去不返，部分妇女达到了这一彻底治愈的目的。
产后也是妇女一个特殊而重要的时期。产后生殖系统和身体等各方面的恢复，中医药理论宏富，有关益母草和生化汤方药作用，不仅仅是局限于子宫，而是对内分泌以及全身血流动力学，包括泌尿等各个方面恢复均有帮助的过程。产后血流动力学阻力增加，不仅仅是内分泌代谢因素，同时产后血液因孕期稀释、血容量增加，凝血变化等，使产后妇女呈现出以生殖器复旧为核心的全身性重要变化过程，产后潜血栓状态也十分常见，这也是产后子痫及心脏病妇女产后病理生理状态复杂性的基础。中医证候对这一状态的描述，具备渗透性和形象性。方药基于数千年人体试验，有效可靠。对产后生理或病理生理状态的研究，同样是一个引人入胜的领域。
产后妇女由于运动少，进补习惯等，多数妇女体重增加迅速。但产后妇女体重增加带来的潜在危害，似乎明显弱于平时体重增加带来的潜在后果。这一现象，值得深入研究。
PCOS妇女产后的体重增加，可能会持续加重胰岛负担，OGTT+IRT试验异常率也会增加。因此，PCOS妇女产后也要注意饮食上的三高（高蛋白、高维生素、高微量元素）和三低（低脂、低糖、低盐），避免可能的或必然的PCOS复发。这在临床上常常看到，部分或高体重妇女再次复发，进展为终身糖尿病的可能性大大增加，甚至不可避免。因此必须重视产后状态的恢复，并对这些人群进行必要的健康教育和指导，减少进展为DM的可能性。或使其发展为DM的年龄尽可能延缓二或三年、五或八年，都会形成不同的生存质量和生命结局。