先打了腺病毒载体疫苗，再混打mRNA 疫苗会怎样？

在欧洲， 因为很多人已经打了阿斯利康的腺病毒载体疫苗， 自从有了辉瑞和摩德纳的mRNA疫苗后，因为效果好，安全性也好， 许多欧洲及加拿大， 澳洲已开始混打疫苗了。美国的强生疫苗也属腺病毒疫苗， 不少人也在问是否该与mRNA疫苗混打，效果，安全性如何？注意，本文混打指的是先打腺病毒疫苗，再打mRNA疫苗；很少有人在打了mRNA疫苗后， 再打腺病毒或其他的疫苗了。要是有人问问先打了摩德纳的mRNA疫苗，是否还可打辉瑞的mRNA 或反过来如何？我现在暂时回答不了这个问题，是我真的不知道， 因为还没有研究数据， 谁要我们用的是基于证据的医学呢？临床医学还不能有太多的哥德巴赫猜想。

刚刚在”自然.医学“上发表的一项研究很有趣，部分地回答了一些问题。因为有了这些数据，我才能说上话。

该研究的标题是“异源 ChAdOx1 nCoV-19/mRNA 疫苗接种的免疫原性和反应原性”。听上去挺专业，听晦涩难懂的， 让我解释一下就明白了，没有医学背景也会明白的。

“异源”指的是前后接种不同的疫苗 （白话是“混打”）。

“ChAdOx1 nCoV-19”指的是阿斯利康的腺病毒疫苗，“mRNA” 指的是辉瑞或摩德纳的疫苗。

“免疫原性（Immunogenicity）”是指能引起免疫应答的性能，即抗原（这里是疫苗）能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、 增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。

“反应原性（reactogenicity）”指某物质分子能与相应的免疫应答产物（抗体或致敏T细胞）发生特异性结合的特性。但此“反应原”不一定具有诱导或刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答的特性。

免疫原性与反应原性不同之处在于：物质分子具有刺激机体产生特异性免疫应答，不一定与之结合。人体可能在对某些抗原本身不会直接受到刺激产生免疫应答反应（却能与之结合），而需要在另一种抗原刺激下，获得对前一种抗原的免疫原性。

这听着太复杂！大家知道免疫原性就够了， 其他的让作者着急吧！，你的问题是：打了疫苗， 你体内免疫系统能产生抗体吗？能有细胞免疫反应吗， 反应有多强？

好了， 又是德国人的研究， 反正我服德国人， 干活有板有眼， 一丝不苟，你若偷工减料， 他们会跟你急。他们的混打：先打 ChAdOx1 nCoV-19（阿斯利康）腺病毒载体疫苗，随后使用辉瑞的mRNA 疫苗（BNT162b2 [Pfizer-BioNTech] 或者摩德纳的 mRNA-1273 [Moderna]）进行加强注射，

他们发现了什么：这样混打能诱导针对新冠的强烈体液和细胞免疫反应，并具有可接受的反应原性特征。

他们怎样做的呢？德国洪堡萨尔大学的 Tina Schmidt 领导的研究人员将研究对象分了下面几组：

第1组（异源组）：打的是腺病毒载体疫苗/mRNA疫苗 初免-加强疫苗组（96人）；

第2组（ 腺病毒疫苗同源组）：打的都是腺病毒同源疫苗 (55人） ；

第3组（mRNA疫苗同源组）：打的都是mRNA同源疫苗 (62人） ；

他们测什么？在加强接种注射后平均 14 天抽取血样测量：

1）尖峰特异性免疫球蛋白 (Ig)G 水平；

2）中和抗体活性；

3）尖峰特异性 CD4 和 CD8 T 细胞。

他们的结果：

1）异源组（第1组）疫苗接种和同源 mRNA 疫苗组（第3组）接种后的产生的 S蛋白IgG 水平相似（3,630 对 4,932 BAU/ml）；

2）而同源腺病毒载体疫苗（第2组）接种后产生的S 蛋白抗体水平显着较低（404 BAU/ml，P < 0.0001）；

3）对于中和抗体也观察到类似的差异，其中腺病毒载体/mRNA混打（第1组）和mRNA/mRNA组（第3组）中的大多数个体具有100%的抑制活性，而这在腺病毒载体/载体组（第2组）中抑制作用则显着较低（P < 0.0001）。

4）异源腺病毒载体/mRNA （第1组）和同源 mRNA/mRNA 方案（第3组）均导致显著地诱导产生尖峰特异性干扰素 (IFN)-γ 的 CD4 T 细胞，中位数百分比分别为 0.17和 0.16，而同源腺病毒载体/载体疫苗（第2组）接种后产生的CD4 T 细胞水平显著要低（中值 0.04%，每个 P = 0.0001）。

5）异源腺病毒载体/ mRNA （第1组）加强诱导了最高百分比的产生尖峰特异性 IFN-γ 的 CD8 T 细胞（0.28%），这显着高于在两种同源腺病毒载体疫苗（第2组）（0.04%，P < 0.0001） ) 和同源 mRNA 疫苗（第3组） (0.06%, P < 0.0001)。

与产生 IFN-γ 的 CD4 和 CD8 T 细胞一样，对于产生肿瘤坏死因子 (TNF)-α 或白细胞介素-2 的刺突特异性 CD4 T 细胞，以及产生刺突特异性 CD8 的T细胞，发现也是相似。

6）副作用方面：虽然异源组在初始注射腺病毒载体疫苗引发后报告了更明显的全身不良事件，但使用 mRNA 疫苗加强免疫的严重反应程度较低且耐受性良好，并且局部和全身不良事件的范围与同源 mRNA 方案（第3组）相当。

总之，异源方案（第1组，混打）有效！能导致强烈诱导抗体和 T 细胞免疫反应，IgG 水平与同源 mRNA 疫苗（第3组）接种后的水平相似，比同源腺病毒载体疫苗（第2组）接种后的水平高约十倍；在疫苗诱导的 CD4 T 细胞中发现了类似的差异；而中和抗体活性和尖峰特异性 CD8 T 细胞数量在异源疫苗接种后更加明显（比第3组唯一更好地方）！

尽管如此，作者承认“没有疫苗功效数据还要看是否可转化为临床可用的对感染或疾病的保护作用。

同时，发表在《柳叶刀传染病》上的另一项类似研究结果支持此结论，他们发现，与同源 ChAdOx1 nCoV-19 （阿斯利康腺病毒疫苗）或同源 BNT162b2 疫苗（辉瑞mRNA）相比，使用 ChAdOx1 nCoV-19 和 BNT162b2 进行异源初免-加强疫苗接种诱导的中和活性显着更高。这项研究也是德国的，由德国埃尔兰根弗里德里希-亚历山大-埃尔兰根-纽伦堡大学的 Matthias Tenbusch 及其同事发表。

该研究涉及使用 ChAdOx1 nCoV-19 作为主要疫苗和 BNT162b2 mRNA 作为加强接种 (n = 482)、同源 BNT162b2 (n = 537) 或 ChAdOx1 nCoV-19 (n = 66) 疫苗接种方案的异源疫苗接种计划的疫苗接种者。

在接受加强疫苗 2 周后，研究人员观察到，与同源 ChAdOx1 nCoV-19 或同源 BNT162b2 疫苗相比，异源疫苗（混打）接种方案诱导的替代中和活性显着更高（中位数，3,377 vs 106 vs 1,789 AU/ml，P < 0.0001）。

结果表明，在 ChAdOx1 nCoV-19 初免疫苗接种后，再接种单剂 COVID-19 mRNA 疫苗足以实现高血清中和活性，预测可保护免受SARS-CoV-2 感染。他们的研究中，异源疫苗接种方案提供了最高的替代中和活性。

在 480 多名接受基于腺病毒载体的个体并用 mRNA COVID-19 疫苗加强的个体中获得的结果表明，异源初始-加强疫苗接种的效力提高了，”作者指出。“如果基于腺病毒载体的疫苗所带来的血栓形成风险令人担忧，这种疫苗接种计划是一个有趣的选择，并且在疫苗短缺的情况下增加了灵活性。然而，进一步的研究需要解决异源疫苗接种方案的安全性和临床有效性。”

最后，用白话文说，上面腺病毒疫苗/mRNA疫苗混打很有效，达到了mRNA同源打法的效果，有的方面还更好。混打有科学依据，对于首剂打了腺病毒疫苗后悔了的，或迫不得已打的，混打理论上没大问题！但应该听自己医生的建议， 等候CDC建议。

reference：

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01464-w

Nature Medicine; The Lancet Infectious Diseases