二甲双胍既能抑制脂肪生成，又能抗癌，杨小平团队揭示背后的机制

撰文｜王聪

二甲双胍（Metformin）通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖作用，是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一，全世界有上亿人在服用二甲双胍。

作为一个老药，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，研究热度也是日益高涨，而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知，并持续给人们带来一个又一个的惊喜。

近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。许多临床前研究和临床研究还观察到二甲双胍在抗衰老、治疗认知障碍、癌症，以及心血管疾病等方面具有有益作用。

2021年3月1日，湖南师范大学杨小平团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上在线发表了题为：Metformin targets Clusterin to control lipogenesis and inhibit the growth of bladder cancer cells through SREBP-1c/FASN axis 的研究论文。

该研究证实了丛生蛋白（Clusterin）是二甲双胍的靶标，二甲双胍通过靶向丛生蛋白（Clusterin），使SREBP-1c及其下游的FASN失活，从而导致脂肪酸合成受阻，进而抑制膀胱癌生长。

这项研究提供了一种新的潜在方法，可通过对癌症患者的蛋白表达差异分析，进行二甲双胍的个性化治疗。

之前已有研究表明二甲双胍具有抗癌特性，然而已经启动的临床试验却并未取得令人满意的效果，这可能是因为目前对二甲双胍的抗癌机制和其确切的治疗靶标还不清楚。

为了确定二甲双胍在膀胱癌中的潜在治疗靶点，研究团队通过高通量蛋白芯片在膀胱癌细胞中筛选二甲双胍治疗的差异蛋白。筛选结果表明，丛生蛋白（Clusterin）是二甲双胍的靶标，且二甲双胍可与之直接结合，二甲双胍治疗也会显著降低膀胱癌细胞中丛生蛋白的表达水平。

丛生蛋白（Clusterin），又名TRPM-2，是一种分泌型异二聚体糖蛋白，在多种恶性肿瘤细胞中高表达，因此被认为是潜在的癌症治疗靶标。

为了确定丛生蛋白（Clusterin）在膀胱癌细胞生长中的直接作用，研究团队使用了siRNA和RNAi慢病毒来敲低膀胱癌细胞中丛生蛋白（Clusterin）的表达水平。

试验结果表明，敲低丛生蛋白（Clusterin）的表达水平会显著抑制膀胱癌细胞的活力、迁移、克隆形成，并诱导其凋亡。过表达丛生蛋白（Clusterin）则会增加膀胱癌细胞的克隆形成、增殖和迁移。这些实验结果表明，丛生蛋白（Clusterin）对膀胱癌起到促癌作用。

接下来，研究团队研究了二甲双胍对不同丛生蛋白（Clusterin）表达水平的膀胱癌细胞的影响。

实验结果表明，二甲双胍能够显著抑制膀胱癌细胞的增殖、迁移等，但是二甲双胍对丛生蛋白（Clusterin）表达水平高的膀胱癌细胞的抑制效果更好，对丛生蛋白（Clusterin）表达水平低的膀胱癌细胞抑制作用下降。

这说明二甲双胍能够抑制膀胱癌细胞，但丛生蛋白（Clusterin）表达水平高的膀胱癌细胞对二甲双胍更加敏感。

由于丛生蛋白（Clusterin）参与脂质运输和代谢，而二甲双胍具有良好的减肥作用，研究统接下来进一步研究了丛生蛋白（Clusterin）是否在二甲双胍抑制脂肪生产中起作用。

研究团队在之前的研究中发现，二甲双胍降低了膀胱癌细胞中FASN的表达，FASN和SREBP-1c在膀胱癌细胞系和组织中显著升高，二者均与脂肪代谢有关。

研究团队发现，敲低丛生蛋白（Clusterin）表达水平，会抑制SREBP-1c的转录活性并抑制脂肪生成。这些结果证实了通过抑制丛生蛋白（Clusterin）表达水平从而抑制了脂肪的形成。

接下来，研究团队进行了小鼠实验，实验结果表明，敲低丛生蛋白（Clusterin）表达水平的膀胱癌细胞皮下移植后形成的肿瘤更小。这表明，抑制丛生蛋白（Clusterin）表达可在体内有效抑制膀胱癌细胞增殖。此外，敲低丛生蛋白（Clusterin）的膀胱癌细胞，FASN和SREBP-1c蛋白水平也降低了。

考虑到二甲双胍对膀胱癌细胞生长的有效抑制作用，研究团队在小鼠模型中评估了二甲双胍的抗肿瘤效果。实验结果表明，二甲双胍显著降低了膀胱癌细胞在小鼠体内的生长速度。

此外，经过二甲双胍治疗的小鼠，显示出更低的脂肪生成。同时，研究团队还发现，二甲双胍治疗降低了丛生蛋白（Clusterin）、SREBP-1c和FASN的表达水平。

上述结果证明了，二甲双胍可阻断膀胱癌细胞在体内的生长，并抑制与脂肪形成相关的蛋白质。

最后，研究团队对比了TCGA数据库和临床样本，发现丛生蛋白（Clusterin）表达水平与膀胱癌进展呈正相关。

总的来说，这项研究证实了丛生蛋白（Clusterin）是二甲双胍的靶标，二甲双胍通过靶向丛生蛋白（Clusterin），使SREBP-1c及其下游的FASN失活，从而导致脂肪酸合成受阻，进而抑制膀胱癌生长。

这些结果揭示了丛生蛋白（Clusterin）调控的脂肪生成在维持膀胱癌生长和存活中的重要作用。这项研究提供了一种新的潜在方法，可通过对癌症患者的蛋白表达差异分析，进行二甲双胍的个性化治疗。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00493-8