复发性难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新疗法

在美国，侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），占新诊断的B细胞NHL病例的22%至24%。尽管DLBCL可影响儿童和年轻人，但最常见的是65岁至74岁的老人，诊断时的中位年龄为66岁。鉴于DLBCL具有侵袭性，患者常出现淋巴结病变、结外受累和其他需要立即治疗的身体症状。

近年来，DLBCL的治疗范围显著扩大，尤其是对复发或难治性（R/R）疾病患者。不同药物的作用机制有很大差异，反映了疾病复杂的病理生理学和遗传变异。本文综述了DLBCL的研究进展，这些进展促进了新药物的批准和新机制的应用。

复发或难治性疾病的护理标准和潜在需求

目前DLBCL一线治疗的标准包括利妥昔单抗（rituximab）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、盐酸阿霉素（doxorubicin hydrochloride）、硫酸长春新碱（vincristine sulfate）和强的松（prednisone，R-CHOP）的联合免疫化疗方案。周期数的差异以及是否与放疗（RT）结合使用取决于病情的不同阶段。在一项2002年的随机试验（LNH-98.5）中，CHOP和利妥昔单抗联用可使老年患者的2年无事件生存率达到57％，加之试验也有类似结果，促使FDA批准了这种联合疗法。尽管R-CHOP可以使约60％的患者获得持久缓解， 对双重和三重打击淋巴瘤（DHL和THL）的长期预后较差。

治疗复发性或难治性DLBCL的新机制

鉴于接受后续治疗无效的患者的生存率降低以及含有相关毒性，治疗R/R-DLBCL急需新的药物。最近进入R/R-DLBCL治疗领域的包括抗体药物结合物（ADC）polatuzumab-vedotin-piiq、选择性核转运抑制剂selinexor和单克隆抗体tafasitamab-cxix。

Polatuzumab vedotin-piiq

Polatuzumab vedotin-piiq于2019年获得FDA批准，在至少2次先前的治疗后，与苯达莫司汀（bendamustine）和利妥昔单抗（rituximab）联合应用于未另行指定的RR DLBCL成人。它是一种ADC，其中单克隆抗体与抗有丝分裂剂一甲基澳瑞他汀E（MMAE）相连。ADC靶向B细胞表面蛋白CD79B，与表面蛋白结合后被细胞内化。溶酶体酶随后切断抗体和MMAE之间的连接，后者结合微管，从而抑制细胞分裂并诱导细胞凋亡。

一项2020年1b/2期研究（NCT02257567）将不符合ASCT资格的R/R DLBCL患者随机分为两组，一组接受polatuzumab vedotin-piiq联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（pola-BR）治疗，另一组单独接受苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）治疗。2期试验主要终点为CR；次要终点包括治疗结束时的总缓解率（ORR），优于对照组根据独立评审委员会（IRC）评估的总体疗效、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。中位随访期为22.3个月，pola-BR组的CR显著高于BR组（40%和17.5%；P=0.026）。pola-BR组的总体生存率也显著高于BR组（12.4个月vs 4.7个月，HR为0.42；95%CI，0.24-0.75；P=0.002）。同样，pola BR组的中位PFS为9.5个月，明显长于BR组的3.7个月（HR为0.36；95%CI，0.21-0.63；P<0.001）。此外，pola BR组的DOR在12.6个月时长于BR组的7.7个月（HR为0.47；95%CI为0.19-1.14）。最后，与BR组相比，pola-BR组的死亡风险降低了58％（HR，0.42；95％CI，0.24-0.75；P = 0.002）。就安全性而言，不良事件等级为3/4， 贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和周围神经病变易发于pola-BR组。Polatuzumab vedotin-piiq被认为是有效的药物，可能为R / R DLBCL患者（CAR T细胞治疗不佳患者）提供治疗选择。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/new-approaches-to-the-treatment-of-relapsed-or-refractory-diffuse-large-b-cell-lymphoma