学术争鸣｜庄辉：不确定期慢性乙型肝炎应否治疗？ / 开普饭

编者按

慢性乙型肝炎较为复杂。不确定期慢性HBV感染患者，其HBV DNA和ALT模式无法归类于传统的4个慢性HBV感染分期。亦有研究表明，未经抗病毒治疗的不确定期慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌风险显著高于非活动期患者。不确定期慢性乙型肝炎应否给予抗病毒治疗？

针对这一热点、难点问题，《临床肝胆病杂志》于2021年第9期邀请庄辉教授撰文作为先导，与大家一起探讨，热忱欢迎广大读者就此议题踊跃参与讨论，来稿将陆续刊发。

1不确定期慢性乙型肝炎定义

美国肝病学会(AASLD)、欧洲肝病学会(EASL)和亚太肝病学会(APASL)发布的最新版慢性乙型肝炎诊治指南或指导^[1-3]，将HBV感染分为4期(图 1，表 1)：(1)免疫耐受期，(2)免疫活动期或免疫清除期，(3)非活动期或低复制期，(4)再活动期。

图1 AASLD、EASL、APASL指南(指导)对HBV感染自然史的命名

但临床上，慢性乙型肝炎患者的病情较复杂，有相当比例的慢性乙型肝炎患者不符合上述4期的诊断标准，不能直接归于其中。以2018年AASLD指导^[1]为例，约40%患者无法明确归于4期。在每期患者中，至少有2类患者不符合该期也不符合其他3期的诊断标准(表 2)。所谓不确定期慢性乙型肝炎，是指初治慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统慢性HBV感染分期^[4]。

2初治慢性乙型肝炎患者中不确定期占比

一项对美国5家临床中心和7个中国台湾小镇共计3366例慢性乙型肝炎患者开展的回顾性队列研究^[4]，随访1年或以上，入组前12个月内检测ALT、HBV DNA和HBeAg 2次，间隔6个月，评估基线病期，平均随访12.5年，按2018年AASLD指导^[1]标准确定病期，结果显示，美国5家临床中心的队列中50.9%为不确定期患者，中国台湾队列中31.8%为不确定期患者，2个队列合计不确定期患者平均为38.7%。Spradling等^[5]对美国1598例慢性HBV感染者中位数随访6.3年，病期分析表明，按ALT ULN男30 U/L、女19 U/L分期，结果不确定期患者占55%。Hsu等^[6]对美国亚裔153例未治疗的慢性HBV感染者(其中29.3%HBeAg阳性)，按传统和修正的基线ALT ULN(分别为40 U/L和男30 U/L、女19 U/L)分期，不确定期分别占37%和33%；对美国亚裔48例未治疗的HBV感染者随访1年，按同一传统和修正的ALT ULN分期，不确定期分别占42%和46%。Yao等^[7]对我国南京4759例慢性HBV感染者，按2018年AASLD指导分期(ALT ULN男35 U/L、女25 U/L)，不确定期占27.8%。

3我国不确定期慢性乙型肝炎患者占比

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》^[8]对慢性HBV感染自然病程分期见表 3。

该指南推荐意见6：血清HBV DNA阳性、ALT持续异常(>ULN)且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗(B1)。如按该推荐意见，表 3中免疫清除期(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)和再活动期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)的HBV DNA应修订为阳性，而非HBV DNA>2×104 IU/ml和>2×103 IU/ml。

本研究室与广东省中医院池晓玲教授团队合作，对179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常(≤40 U/L)“免疫耐受期”HBV感染者肝活检组织病理学分析，不确定期患者占57.5% (103/179)，HBV DNA≤107 IU/ml组不确定期患者的比例为81.8% (18/22)，明显高于HBV DNA>107 IU/ml组(54.1%，85/157)(图 2)。

图2 179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常(≤40 U/L)“免疫耐受期”HBV感染者肝活检组织学分期结果

注：G，炎症坏死；F，肝纤维化。

对327例HBeAg阴性、HBV DNA相对较低水平、ALT持续正常(40 U/L)“非活动期”HBV感染者肝活检组织病理学分析^[9]，不确定期患者占59.0%(193/327)，HBV DNA≥103 IU/ml组不确定期患者的比例为74.5%(79/106)，明显高于HBV DNA<103 IU/ml组(51.6%，114/221)(图 3)。

图3 327例HBeAg阴性、HBV DNA相对较低水平、ALT持续正常(40 U/L)“非活动期”HBV感染者肝活检组织学分期结果

另对791例随访6个月检测ALT(ULN>40 U/L) 2次或以上并经肝活检的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者，按我国指南分期，但免疫清除期(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)和再活动期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)的HBV DNA按该指南推荐意见6修订为阳性分期结果表明，免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活动期和不确定期患者分别占9.6%(76/791)、24.9%(197/791)、17.0%(134/791)、11.1%(87/791)和37.4%(296/791)(图 4)。

图4 791例随访6个月检测ALT(ULN>40 U/L)2次或以上并经肝活检的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者分期结果

4不确定期慢性乙型肝炎发生肝细胞癌(HCC)风险

一项美国研究^[5]对1465例HBV感染者随访6.3年，免疫耐受期、活动期、非活动期和不确定期慢性乙型肝炎患者的HCC累计发生率分别为0(0/10)、21%(96/457)、3%(3/112) 和9%(80/886)，不确定期慢性乙型肝炎患者显著高于免疫耐受期和非活动期患者。美国、新加坡和中国台湾联合研究^[4]报道，对1303例基线为不确定期慢性乙型肝炎患者和1370非活动期慢性乙型肝炎患者随访10年，前者HCC累计发生率(2.7%)较后者(0.6%) 高至4.5倍。其中686例随访10年期间仍为不确定期慢性乙型肝炎患者，其HCC累计发生率为4.6%；857例在随访10年期间仍为非活动期慢性乙型肝炎患者，其HCC累计发生率为0.5%，前者较后者高至9.6倍。多变量分析表明，随访10年期间维持为不确定期、年龄≥40岁和≥45岁慢性乙型肝炎患者累计发生HCC危险性，较年龄<40岁和<45岁慢性乙型肝炎患者分别高至9.06倍和18.40倍。因此，对≥40岁不确定期慢性乙型肝炎患者更应予以关注。

5小结

对初治HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统的病期，为不确定期慢性HBV感染。在初治慢性HBV感染者中，不确定期慢性乙型肝炎患者约占40%。如不接受抗病毒治疗，不确定期慢性乙型肝炎患者发生HCC风险显著高于非活动期患者，尤其是≥40岁患者，因此，应考虑是否对不确定期慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.007