【系统综述】斜坡异位分泌GH的垂体腺瘤

《Pituitary 》杂志 2020 年8月[23(4):457-466.]刊载意大利Lucia Riccio, Carmine Antonio Donofrio, Giovanni Tomacelli, 等撰写的系统综述《斜坡异位分泌GH的垂体腺瘤:具有挑战性的肿瘤的系统文献综述。Ectopic GH-secreting pituitary adenoma of the clivus: systematic literature review of a challenging tumour 》（doi: 10.1007/s11102-020-01057-9.）。

目的

肢端肥大症通常是由分泌生长激素（GH）的垂体腺瘤引起，但也有可能例外地（exceptionally）是分泌生长激素的异位垂体腺瘤(EPA）引起。异位垂体腺瘤(EPA）被定义为鞍区以外的垂体瘤（extra-sellar pituitary tumours），位于颅外或颅内，与垂体柄和腺体完全分离。该研究的目的是解决在管理斜坡分泌生长激素的异位垂体腺瘤（GHEPA）的挑战。

方法

我们报道一例53岁的肢端肥大症原发性斜坡分泌生长激素的异位垂体腺瘤（GHEPA）患者，并根据PRISMA指南系统查阅1975年至2019年的相关英语文献。

结果

除本组病例外，其他文献报道了4例原发性斜坡分泌生长激素的异位垂体腺瘤（GHEPA）。所有患者都表现有肢端肥大症的特征，即循环的GH和/或胰岛素样生长因子-1水平升高。高泌乳素血症和空蝶鞍分别得到描述。这些肿瘤具有垂体腺瘤的典型影像学特征，但由于其大小和难以确定与垂体窝无连接（the difficulty in defining the absence of connections with the pituitary fossa.），其神经放射学诊断可能具有挑战性。

结论

虽然，即使可能在文献中报道不足，原发性斜坡分泌生长激素的异位垂体腺瘤（GHEPA）仍非常罕见，但由于对其有特殊的处理方法，在对斜坡肿瘤的鉴别诊断中应考虑到它们。手术治疗为一线治疗选择，根据肿瘤及患者特点，药物和放射治疗可作为新辅助治疗、辅助治疗或主要治疗。

肢端肥大症是一种继发于生长激素(GH)分泌过多和循环中胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平升高的，罕见的、慢性的、使人衰弱的疾病，其特征是广泛的心血管、呼吸、内分泌和代谢疾病，并增加死亡风险。它通常是由于分泌GH垂体腺瘤,但它可能是例外引起的（be exceptionally caused）(不到1%的情况下)垂体以为的（extra-pituitary）肿瘤,如分泌生长激素释放激素(GHRH)的神经内分泌肿瘤,通常位于支气管,肺、胸腺和胰腺分泌,GH的异位垂体腺瘤(ectopic pituitary adenomas，EPA)。

异位垂体腺瘤（EPA）被定义为完全与垂体柄和垂体腺分离的鞍区外垂体腺瘤（extra-sellar pituitary adenomas entirely separated from the pituitary stalk and gland）。虽然最近在神经成像技术上有了显著的进步，但在放射影像学，EPA经常被误诊，且其的临床识别和处理仍是一个挑战。它们可以位于颅外（extracranially,），主要位于鼻腔（nasal cavities）、鼻咽（nasopharynx）、蝶窦（sphenoid sinus）和斜坡（clivus）;或在颅内（intracranially），多数位于海绵窦和鞍上区（cavernous sinus and suprasellar region）。颅外EPA被认为起源于胎儿发育过程中位于蝶鞍外的胚胎来源的垂体细胞残余物（derived pituitary cell remnants located outside the sella turcica during the foetal development）。从文献综述来看，不同于占主导地位的无功能垂体腺瘤，60%以上的EPA是分泌激素的垂体瘤。分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的EPA最常见，其次是分泌泌乳素、生长激素（GH）和促甲状腺激素(TSH)的肿瘤。

原发性斜坡EPA起源于斜坡并包含于斜坡内（arise from and are contained within the clivus），是一种非常罕见的肿瘤，但在斜坡病变的鉴别诊断中应予以考虑。此外，原发性斜坡分泌Gh的异位垂体腺瘤(GHEPA)是一种罕见肿瘤的特殊病理实体，虽然它们在文献中可能被低估。

我们描述了一例原发性斜坡GHEPA并系统综述相关文献。据我们所知，迄今为止只有4例类似的病例被报道。

材料和方法

系统文献综述

我们对英语文献进行系统综述，以确定原发位置在斜坡内的组织学上证实的GHEPA。综述标准符合系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目(PRISMA)。于2019年12月对PubMed和Web of Science进行的一项基于计算机的研究更新(图1)，使用以下检索词:“”生长激素（growth hormone）、肢端肥大症（acromegaly）、垂体腺瘤（pituitary adenoma）、垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumour）、异位（ectopic）、斜坡（clivus）、斜坡的（clival）。”

图1系统文献综述:(1)排除重复项;(2)排除报告不具有EPA典型特征的肿瘤的非英语手稿和论文;(3) 识别记录GHEPA的报告;(4)确认记录涉及斜坡的EPA的报告;(5)识别记录的原发斜坡EPAde 报告;(6)识别记录原发性斜坡GHEPA的报告。

典型病例

临床病史及检查

53岁男性,有既往高血压和糖尿病的病史,因进展行性脚、手和面部(眉弓[supracilliary arches]、鼻子、嘴唇、舌头)增大临床求诊15年的病史（图2)。在体格检查,病人表现出肢端肥大症的特征(前额突出[frontal bossing],巨舌[macroglossia],巨颌[macrognathia])和肢端的过度生长(acral overgrowth)(图3)。眼科和神经系统检查正常。生化评价:血清GH (9.46 ng/mL，正常范围0-5 ng/mL)和IGF-1 (458 ng/mL，性别和年龄校正正常范围73-255 ng/mL)升高，其余垂体激素剂量在正常范围内。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）下GH水平未被抑制。(基础:9.64 ng/mL;30分钟:9.31 ng/ mL;60分钟:10.98 ng/mL;90分钟:9.25 ng / mL;120分钟:9.77 ng/mL)。

图2肢端肥大症患者特征(a, b)。

图3 患者前额突出、巨舌、巨颌及肢端生长(a、b)。

因此,病人接受了3 T磁共振成像(MRI)扫描,显示实质性T1-等信号和适度的对比增强的病变，测量的大小为8 x5 x9毫米,位于鞍底下方上斜坡,符合原发斜坡EPA 微腺瘤,与空蝶鞍(ES)相关(图4 a-c)。在脑部计算机断层摄影(CT)扫描前壁和蝶底变薄但完整,侵蚀性病灶包含在斜坡内(图4d)。此外，患者还接受了胸部、腹部和骨盆的CT增强扫描，没有发现任何颅外肿瘤。

图4 a-c术前平扫(a)和对比增强影后 T1加权矢状面(b)和T1加权冠状面(c)显示原发性斜坡EPA微腺瘤(白色箭头)，具有T1等信号、中度增强强化和相关蝶鞍空。D CT扫描显示蝶鞍前壁和底部变薄但完整，斜坡上部内有侵蚀性病灶。

手术、病理及术后过程

经过多学科团队讨论和适当的药物咨询，患者接受了由耳鼻喉科和神经外科医生联合实施的内镜下经蝶窦入路手术干预。一旦打开蝶窦并切除蝶窦粘膜，神经导航系统确定了EPA斜坡的位置。因此，钻取覆盖肿瘤的皮质骨，通过温和的穿刺和刮除术（curetting）将病变完全切除(图5a-c)。在完整的切除肿瘤后，切除斜坡骨腔清晰(图5d)。虽然垂体窝和肿瘤腔之间没有明显的联系，但鞍底被打开，切入（incise）看起来完整的前下鞍硬脑膜(the antero-inferior sellar dura)。然后暴露了一个正常的垂体组织，并从垂体的下半部取活检。

图5 a切开蝶窦后，可见鞍前壁(ASW)和上斜坡(UC)。b.c.借助神经导航系统确定斜坡EPA位置，通过温和的吸引和刮除，肿瘤被完全切除。d肿瘤切除后，斜坡骨腔清晰(黑色虚线)，看起来鞍底(SF)完整，垂体窝和肿瘤腔之间没有明显联系。(ASW 蝶鞍前壁，CP[carotid  protuberance]颈动脉隆起，CPW斜坡后壁，EPA异位垂体腺瘤，SF鞍底，SSF蝶窦底，UC上斜坡)。

组织病理学和免疫组织化学分析证实GHEPA的诊断，Ki-67增殖指数略有升高(3%)，无坏死和骨质侵袭征象。垂体活检报告为正常腺体组织。

术后的过程是顺利的（uneventful）。患者接受类固醇及抗生素治疗48小时，术后5天出院。在6个月的随访中，他的一般情况良好，没有神经缺陷。磁共振显示肿瘤全部切除。激素测试显示IGF-1正常化(248 ng/mL)，同时GH基线水平(0.97 ng/mL)和OGTT下GH分泌情况(基础水平:0.94 ng/mL;30分钟:1.16 ng/mL;60分钟:0.91 ng/mL;90分钟:0.85 ng/mL;120分钟:0.88 ng/mL)。

结果

系统文献综述

通过数据库检索，共找到193篇文献。一旦重复的手稿(38)被移除，报告肿瘤的非英语手稿和不呈现EPA的典型特征的论文就被排除在外。109份候选记录由作者(L.R.和C.A.D.)进行了详细的系统综述。最终,在1975年和2019年之间我们确定了16篇报道GHEPA的文章,分别描绘累及斜坡和原发斜坡位置的EPA ,而且只有4例描述主要位于斜坡的GHEPA(图1)。

临床及肿瘤特征

总的来说，133例EPA中有78.9%被报道为分泌激素的肿瘤(ACTH 41.3%，泌乳素30.8%，GH 17.3%， TSH 10.6%)，而其余的21.1%为无功能性腺瘤。

18例GHEPA中17例(94.4%)位于颅外，具体位于蝶窦(70.6%)、斜坡(23.5%)和岩骨(5.9%)。性别间的分布相当均等(M:F = 1:1)，平均年龄49.7岁(±12.5岁)。

EPA表现为累及斜坡，迄今已报告31例，其中83.9%为分泌腺瘤(泌乳素69.3%，GH 19.2%， ACTH 11.5%)。总体而言，患者出现的平均年龄为53.3岁(±17.8岁)。斜坡受累的无功能(63.0±10.7岁)和分泌泌乳素(57.1 ±16.5岁)的EPA患者的年龄明显大于GHEPA(43.0±10.6年)患者;（p = 0.018和p = 0.045)。男性患病率略高(54.8%)，不同组织学亚群间性别分布差异无统计学意义。

至于，包括我们的病例的位于斜坡内的原发性EPA肿瘤，5例为分泌GH的腺瘤(38.5%)，4例为泌乳素瘤(30.8%)，1例为分泌ACTH的腺瘤(7.7%)，3例为内分泌惰性肿瘤（endocrine-inactive tumours）(23.1%)。该亚组患者的平均年龄为53.3岁(±17.3岁，范围20.0-80.0)。仅在激素非活性腺瘤(69.3±7.7)和GHEPA (47.6±8.3, p = 0.016)之间评估了年龄上的显著差异。男-女比例为9比4。

最终，以原发性斜坡GHEPA为重点，我们确定了3名男性和2名女性，年龄在35岁至56岁之间(表1)。所有患者都表现有肢端肥大症，循环GH (9.46-200 ng/mL)和/或IGF-1 (458-1553 ng/mL)水平升高。5例中有2例出现泌乳素分泌过多(32-260 ng/mL)。此外，还报道了2例泌乳素生长激素细胞腺瘤、2例生长激素细胞腺瘤和1例嫌色性腺瘤。如我们的病例所述，在另外两篇报道中这些肿瘤与部分性空蝶鞍（ES）相关。

表 1原发性斜坡 GHEPA 文献综述

讨论

EPA:定义和发病机制

异位垂体腺瘤（EPA）在临床实践中一直代表着对诊断的挑战。对EPA的恰当定义是至关重要的，以便将它们与其他病理实体区分开来。垂体腺瘤若位于鞍区以外，与垂体柄和垂体腺完全分离(extra-sellar and completely sepaseparated from the pituitary stalk and gland)，可定义为异位（ectopic）。EPA可分为颅外型，主要位于鼻窝、鼻咽、蝶窦和斜坡;颅内型，主要位于海绵窦和鞍上区。关于它们的起源有两种主要的理论。一方面，有研究认为EPA来源于咽垂体腺瘤性转化(pharyngeal pituitary adenomatous transformation)。在胎儿发育过程中出现的咽垂体可能在不同的头尾向位置（cranio-caudal locations）持续存在并分化。一般在咽顶前部（anterior pharyngeal roof）(72%)，而在蝶鞍下和咽顶后部（the posterior pharyngeal roof）的患者较为罕见。这种变异可能解释位于鼻咽和蝶窦的颅外EPA(84.7%)的发病率显著高于斜坡的(13%)。而另一方面，一些作者认为EPA来自于垂体发育过程中捕获的胚胎垂体残馀物（embryonic pituitary remnants trapped during hypophyseal development）。这些位于异位位置的细胞巢（ectopically located cellular rests）在垂体前叶原基通过颅咽管迁移时受阻（be stuck during the anterior pituitary primordium migration through the craniopharyngeal canal），然后可能发生肿瘤转变。这一理论可以解释颅外(鞍下)和颅内(鞍上和鞍旁)EPA的发生。

EPA:诊断

通过使用具有高空间清晰度的现代成像技术，如CT、正电子发射断层扫描(PET)/CT和高场强MRI扫描，EPA可以在早期得到诊断。然而，他们在神经影像学上的识别可能会带来特别的挑战。这些病变应显示出与垂体窝和垂体柄没有联系。EPA通常在CT扫描中表现为与灰质等信号，显示邻近骨质重塑（adjacent bone remodelling）、硬化（sclerosis）或侵蚀（erosion），很少有钙化。此外，在T1和T2加权序列上，它们通常看起来与灰质等信号，具有中度和不均匀增强，特征是快速增强和缓慢洗脱（rapid enhancing and slow washout）模式。

至于它们的临床表现，根据它们的位置和内分泌状况，可以偶然发现或显示EPA。颅内生长可能最终决定着对周围神经结构的压迫，从而产生视野缺损、动眼神经的运动障碍、垂体功能减退或下丘脑功能障碍。颅外延伸可引起非特异性体征和症状，如头痛、鼻塞和鼻出血。然而，考虑到最大比例的EPA为分泌激素的肿瘤(78.9%，与以往报道的59 - 89%相一致)，识别与这些肿瘤相关的内分泌表现可能对其诊断非常有帮助。具体来说,评估发现41.3%(46-50%)的患者有与库欣综合征和皮质醇增多症相关的症状和体征,30.8%(26-34%)的患者有与高泌乳素血症相关的症状和体征,17.3%(8-22%)的患者有与肢端肥大症相关的症状和体征，以及其余的10.6%(4 -16%)的患者有与甲状腺机能亢进相关的症状和体征。

然而，EPA的某些诊断几乎总是需要在手术中确认其鞍区以外的位置和组织学定义。

斜坡EPA

分析颅外EPA、斜坡位置归于例外（clival location results exceptional）(13-18%)。这些肿瘤可“累及斜坡”，如为扩展的肿瘤，或当包含在斜坡内时，主要累及斜坡（in case of extended neoplasms, or may be ‘primarily clival’, when contained within the clivus）。虽然罕见,应把斜坡EPA考虑到覆盖广泛的疾病（如:脊索瘤、软骨肉瘤,骨内的[intraosseous]脑膜瘤,非霍奇金淋巴瘤,孤立性浆细胞瘤[solitary plasmacytomas],骨髓瘤[myelomas],颅咽管瘤,生殖细胞肿瘤,星形细胞瘤和转移瘤等）斜坡肿瘤的鉴别诊断中。

在累及斜坡的EPA中，超过四分之三是分泌激素的腺瘤。绝大多数肿瘤为泌乳素瘤(在我们的综述中为69.3%)，具有“侵袭性(invasive)”行为，可向颅内和颅内外扩张，通常累及海绵窦。

同样，76.9%主要位于斜坡内的EPA与分泌激素过量的综合征相关。然而，这些肿瘤主要是分泌GH的腺瘤(肢端肥大症38.5%，高泌乳素血症30.8%，库欣病7.7%)，不同于有累及斜坡和有侵袭性行为的EPA。

原发性斜坡GHEPA:诊断

原发性斜坡GHEPA是这组极罕见肿瘤的一个例外子集。除我们的病例外，目前文献中仅报道了4例(表1。这些患者都表现有肢端肥大症，与血液中GH (9.46 -200 ng/mL)和IGF-1 (458-1553 ng/mL)升高相关。

虽然原发性斜坡GHEPA具有与一般描述的EPA相同的放射影像学特征，但其神经放射学诊断尤其具有挑战性，尤其是由于肿瘤大小缩小，且很难确定肿瘤与垂体窝之间是否存在连接。因此，目前文献报道的GHEPA病例更有可能被低估。

除本组病例外，其他两例原发性斜坡GHEPA也出现了部分性空蝶鞍ES(图4)。虽然有报道称空蝶鞍（ES）与蝶窦EPA相关，但尚不清楚其存的发病机制。目前已有提出不同的解释。一些作者认为因为原发性空蝶鞍（ES）引起的鞍内压力增加，垂体腺瘤可能通过小的缺损向外延伸至鞍底。另一些人认为垂体腺瘤起源于蝶鞍，首先生长并延伸至蝶窦，然后其鞍内成分发生坏死，导致继发性空蝶鞍。然而，这些理论也存在一些关键点（critical points.）。根据他们的观点，不仅鞍区硬脑膜不完整，垂体窝和肿瘤腔之间的连接不完整，而且应该假设具有不常见的垂体腺瘤的侵袭性行为。相比之下,根据其他两个致病模型,EPA可能产生主要来自在胚胎发生过程中的鞍区以外垂体残余，而空蝶鞍（ES）可能发生在继发于由在垂体发育过程中迁移的有限数量的细胞构成的“小型”垂体或EPA分泌的激素抑制性反馈造成的鞍内腺体“萎缩”。总的来说，这些理论更符合解释EPA起源的理论，也更能解释空蝶鞍（ES）与蝶或斜坡EPA并存的理论。

报道的两例原发性斜坡GHEPA为生长激素-泌乳素腺瘤，一例是嫌色性腺瘤，其余两例是分泌GH的腺瘤。在一例有GH -泌乳素免疫组化特征的EPA微腺瘤和中有登记的高催乳素血症(表1)。在斜坡GHEPA中，由于腺瘤细胞同时分泌泌乳素和生长激素，可能更容易出现高泌乳素血症。

原发性斜坡GHEPA:治疗

对于肢端肥大症患者，治疗选项有手术、药物和放射治疗。经蝶窦手术切除肿瘤被认为是最主要的治疗选择，可以彻底治愈生长激素分泌过量。然而，手术后肢端肥大症的缓解率在60 - 70%之间。对于未通过手术治愈、晚期复发或不适合手术干预的患者，可以采用药物治疗或放射治疗。生长抑素类似物和生长激素受体拮抗剂可作为有肿瘤扩展的新辅助治疗。此外，多巴胺能制剂可能被使用，特别是如果证明有泌乳素免疫反应性。放射治疗，特别是立体定向放射外科治疗，作为辅助治疗也显示了有效的效果。

同样，对于GHEPA，手术应被视为一线治疗，特别是对于那些原发性位于斜坡内的肿瘤。对所有患者行经蝶窦手术;达到肿瘤大体全切除和激素恢复正常(表1)。然而，保守治疗可以作为主要的治疗选择或辅助治疗。药物治疗和放射治疗可作为新辅助治疗用于伴有累及斜坡和明显颅内/颅外延伸的EPA，或因患者年龄或明显的合并症而禁忌手术的一线治疗方。最终，它们可以被选择作为辅助方法用于次全手术或部分切除或肿瘤复发的情况。

结论

虽然即使在文献中可能报道不足，，但由于其特殊的治疗方法，原发位于斜坡的GHEPA是一种极其罕见的肿瘤，且在斜坡肿瘤的鉴别诊断中应考虑到它们。他们通常表现为肢端肥大症的临床特征和循环的GH/IGF-1水平升高，偶尔伴有高泌乳素血症。虽然原发性斜坡GHEPA具有垂体腺瘤的典型神经放射学特征，并可能与空蝶鞍（ES）有关，但由于肿瘤体积小，且很难确定与垂体窝之间是否存在连接，因此诊断具有挑战性。手术是他们的一线治疗，而药物治疗(生长抑素类似物、生长激素受体拮抗剂)和放射治疗可作为新辅助治疗用于颅内/颅外的斜坡GHEPA，在次全切除术或肿瘤复发的情况下可作为辅助治疗，当患者被认为不适合手术时可作为主要的治疗方法。