新综述| 间充质干细胞外泌体治疗心血管疾病
本文首发自博雅干细胞
作者：上海大学 Dr.ZHU
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
前几天，我们从科普角度介绍了间充质干细胞外泌体的生物学特性以及它在疾病治疗领域所具有的前景（一文读懂生物界中的“快递小王子”：间充质干细胞外泌体）。今天我们来具体看看间充质干细胞及其外泌体如何在心血管疾病的治疗中发挥作用。
近期，《干细胞杂志》（Stem Cells journals）发表了间充质干细胞外泌体治疗心血管疾病相关的综述。众所周知，间充质干细胞在治疗心血管疾病如心肌梗死和心力衰竭方面具有巨大的潜力。在这篇综述中，作者主要讨论了有关间充质干细胞及其衍生的外泌体促血管生成的潜能，以及增强其生物活性来改善心脏组织修复的方法，以增加了人们对血管生成机制的理解，这将有助于发挥间充质干细胞未来在心血管疾病治疗方面的潜能[1]。
心血管疾病和血管的生成
无论发达国家还是发展中国家，心血管疾病都是发病率和死亡率很高的疾病。而缺血性心脏病如急性心肌梗死是心力衰竭的主要原因。虽然通过常见的外科手术和导管干预可以有效地治疗血流阻塞，但实现微血管疾病的治疗仍是一个难以实现的目标。所以通过血管生成促进缺血组织的灌注被认为是一种很有前途的心血管疾病治疗策略。
之前在缺血组织中诱导血管生成的尝试包括靶向递送各种促血管生成生长因子和编码它们的核酸，以及物理干预来刺激血管生成过程。然而，没有一种方法被证明可以逆转心脏缺血和防止其功能丧失，因此必须采取其他策略，比如间充质干细胞的促血管生成潜能[2]。
间充质干细胞及其衍生外泌体的潜能
随着20世纪90年代非血液学疾病的细胞疗法的出现，利用可存活的细胞改善或逆转组织缺血的想法迅速得到证实。由于间充质干细胞易于分离，培养过程中具有较强的稳定性，在体外具有多向分化潜能，且免疫原性低，因此被认为是心脏病转化研究的一种有前景的工具。人们在研究间充质干细胞的功能特性以及诱导其促血管生成作用方面做了大量的工作。
研究表明，间充质干细胞的作用主要归因于其分泌大量营养因子的能力，这些营养因子可以促进血管生成，抑制细胞凋亡，调节免疫应答。越来越多的证据显示，间充质干细胞衍生的胞外囊泡含有脂质、蛋白质、代谢物和RNA，在这种旁分泌机制中发挥关键作用。在心脏供血不足的病理环境中被封装的microRNAs已被确认为是血管生成的重要正向调节因子，从而为心血管疾病的治疗开辟了一条新的途径[3]。
间充质干细胞衍生的外泌体
外泌体，是携带大量生物活性分子的小囊泡，它们由大多数细胞在正常和病理生理条件下产生，并作为细胞间的网络信使，允许细胞之间交换细胞成分。他们可以是由细胞释放到局部微环境或通过体液运送到遥远的目的地。到达目标细胞后，外泌体可以直接将其内容物送入目标细胞的细胞质中，也可以被质膜包裹并在细胞质中分解，在细胞质中其内容物被释放。
为了被目标细胞识别，外泌体在其表面有特定的蛋白质，如四丝虫素。在再生医学中，间充质干细胞分泌的外泌体可刺激受体细胞增殖，抑制细胞凋亡。因此，它们的促血管生成作用与维持内皮细胞生存和增殖的能力有关[4]。
外泌体生物合成 图片来自https://doi.org/10.1002/sctm.19-0432
间充质干细胞外泌体治疗心血管疾病的优势
尽管间充质干细胞具有着诸多优势，但是自体间充质干细胞的应用有一些局限性，例如从老年供体和全身性疾病患者中分离时，它的可获得性和生物活性降低。而可以立即使用的间充质干细胞被认为是一种很有前途的组织修复选择。但在临床试验中，整体治疗效果有限。此外，使用活细胞仍然带有固有的风险，如微血管阻塞、免疫排斥和心律失常的副作用。
从间充质干细胞中提取的外泌体可以克服许多与使用活细胞有关的顾虑，同时具有与原始间充质干细胞本身类似的治疗效果。总之，与移植外源性间充质干细胞相比，从间充质干细胞来源的外泌体提供了一个很好的替代方案，它具有以下这些特性：不增殖、免疫原性低、比细胞更容易储存和运送[5]。
展望
间充质干细胞作为一种广泛应用于再生医学和组织工程的细胞来源已得到广泛的研究。其促血管再生潜力主要是由于旁分泌因子, 如间充质干细胞衍生外泌体，利用其功能和特性并通过基因疗法在体外进行修饰来成为一个更靶向，更安全的工具。
有证据支持这种方法优于基质细胞移植。虽然外泌体批量生产、样品杂质以及必须来自于活细胞等方面仍存在一些缺陷，但现在外泌体已成为促血管生成治疗的一个主要焦点。
总之，装载促血管生成因子的间充质干细胞外泌体在血管生成不足的情况下是一种可行的选择，如急性心肌梗死和缺血。因此，间充质干细胞外泌体有望成为非细胞再生治疗的一个很有前途的途径，在组织再生和修复中发挥重要作用。
参考资料：
1.Timo Z. Nazari‐Shafti ,Sebastian Neuber, Ana Garcia Duran, et al. Humanmesenchymal stromal cells and derived extracellular vesicles: Translationalstrategies to increase their proangiogenic potential for the treatment ofcardiovascular disease. Stem Cells Transl Med.2020 Aug 5. doi: 10.1002/sctm.19-0432.
2. Lloyd‐JonesD, Adams RJ, Brown TM, et al. Executive summary: heart disease and strokestatistics—2010 update: a report from the American Heart Association.Circulation. 2010; 121(7): 948‐ 954.
3.Lai RC, Arslan F, Lee MM, et al. Exosome secreted by MSC reduces myocardialischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res. 2010; 4(3): 214‐ 222.
4.Nazari‐Shafti TZ, Stamm C, Falk V, Emmert MY. Exosomes for cardioprotection:are we ready for clinical translation? Eur Heart J. 2019; 40(12): 953‐ 956.
5. RosovaI, Dao M, Capoccia B, Link D, Nolta JA. Hypoxic preconditioning results inincreased motility and improved therapeutic potential of human mesenchymal stemcells. Stem Cells. 2008; 26(8): 2173‐ 2182.
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