抗癌治疗后，自身免疫性疾病“浮出水面”
医生和肿瘤学家们日益认识到一个问题：在癌症患者应用一类新型抗癌药（检查点抑制剂）后，一部分患者会发生1型糖尿病或者其他自身免疫性疾病，如甲状腺疾病和结肠炎。
美国耶鲁大学的免疫学家Kevan Herold第一次见到这种病例是在2016年。患者55岁，突发1型糖尿病。该患者罹患黑色素瘤，已经用检查点抑制剂nivolumab（纳武单抗）治疗了数周，nivolumab是一种抗体，作用是阻断T细胞上的受体——PD-1的活性。
▲ Nivolumab(Opdivo)
PD-1的配体是PD-L1，当两者结合后，就像给T细胞这个高效运转的“免疫机器”踩下了“刹车”，在正常情况下，这是机体维持免疫耐受的一种手段。而癌细胞很狡猾，它们利用这一点，往往会表达PD-L1，抑制免疫细胞的攻击。从2014年开始，陆续有5种检查点抑制剂获批上市，它们或阻断PD-L1，或阻断PD-1，“解放”T细胞，让其发挥抗癌作用。
回过头来看，免疫攻击会延伸到正常组织其实并不奇怪。早在2003年，波士顿的一个研究团队就报道称：缺乏PD-1或者PD-L1的基因工程小鼠发生了糖尿病，从那时起，研究人员就开始怀疑PD-1/PD-L1可能与糖尿病有关系。
糖尿病的发生几乎只与PD-1/PD-L1拮抗剂相伴，而其他自身免疫性疾病的发生则与另一种检查点抑制剂有关，这就是ipilimumab（易普利姆玛），它阻断T细胞上的另一种受体——CTLA-4。
▲ Ipilimumab(Yervoy)
近期，发表在《科学·转化医学》上的一项研究，凸显了PD-1与自身免疫性疾病的关系。由波士顿儿童医院免疫学家Paolo Fiorina领导的这项研究发现：给1型糖尿病小鼠输注一种造血干细胞（这种干细胞通过基因工程改造或药物调整能够过表达PD-L1），能够逆转小鼠的糖尿病。进一步的研究发现，这些糖尿病动物，其控制PD-L1表达的RNA分子有缺陷，而人类的1型糖尿病患者同样有此缺陷。该研究为1型糖尿病提供了新的治疗方向——用药物纠正造血干细胞中的免疫检查点缺陷。
在肿瘤学家们为检查点抑制剂令人惊叹的疗效兴奋时，更关键的是在抗癌治疗与诱发自身免疫性疾病间找到最佳平衡点。
参考文献：Science 2017;358:852
Science Translational Medicine 2017. doi: 10.1126/scitranslmed.aam7543
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本文为节选，原文刊载于《康复·生命新知》杂志2018年8月刊。长按识别二维码订购▽