DiGeorge综合征
概述
DiGeorge综合征(DiGeorge Syndrome，DGS)，是一种耳畸形相关的先天性多系统异常综合征，由美国医生Angelo DiGeorge于1965年首先描述并报道了该疾病的特征而命名。DGS属于22q11.2微缺失综合征(22q11.2 deletion Syndrome，22q11.2DS) 的一种，因患者常伴发心脏、腭部和颜面畸形，又俗称“腭心面综合征”。在新生儿中的发病率约为1/1000-4000，无性别差异。
临床表型：
DGS临床表型多样，患者症状也轻重不一：
心脏：圆锥动脉干畸形(主动脉弓断离、永存动脉干、法洛四联症、肺动脉闭锁合并室中隔缺损、大血管转位)、三尖瓣闭锁。
颅面：唇腭裂、耳廓畸形、眼裂下斜、眼距宽、斜视、鼻畸形、上下颌骨发育不良、面部不对称。
免疫：胸腺缺失或发育不全、免疫力低下，患者易受感染(以呼吸道､消化道､泌尿系统及皮肤感染多见。
内分泌：甲状旁腺功能不全、低钙血症、生长激素缺乏。
生长发育：身体发育迟缓、神经发育不良、精神发育异常。
其他：骨畸形、肾脏畸形、消化道畸形、喉气管畸形、听力受损(传导性聋多见，部分混合性聋或感音神经性聋)。
先天性心脏病(74%的个体都存在)，特别是圆椎动脉干畸形 (法洛四联症，主动脉弓离断，室间隔缺损，和永存动脉干)；腭异常(69%)，特别是腭咽不全、粘膜下腭裂、悬雍垂裂和腭裂；特殊面容(在大多数北欧人种病人中呈现)；学习困难(70%-90%)；免疫缺陷(无论临床表现如何)(77%)。发育 迟缓(尤其是语言出现的延迟)、智力障碍和学习困难(非语言学习障碍，语言智商明显高于行为智商)是常见的。在大约20%的儿童中存在自闭症或自闭症谱系障碍，25%的成年人中存在精神疾病(尤其是精神分裂症)；然而，注意力缺陷障碍、焦虑、持续言语和社会交往的困难也很常见。22q11.2 缺失综合征是一个常染色体显性遗传的连续的基因缺失综合征。大约 93%的先证者是 22q11.2 的新发缺失，7%的 22q11.2 缺失是由父母遗传的。22q112DS 是完全外显的；其表型变化非常大。发病率估计在 1/6395。
致病机制
染色体22q11.2区域基因组结构复杂，包含至少4个低拷贝重复序列（low copy repeats，LCRs）组成的多重复元件块（several large blocks of LCRs or segmental duplications），序列同源性为95%-97%，这样的结构是生殖细胞在减数分裂时易发生非等位基因同源重组（nonallelic homologous recombination，NAHR）的基础，NAHR引起22q11.2再发性缺失。LCR22A与LCR22D之间的NAHR产生3 Mb片段缺失，占22q11.2缺失的85%；近着丝粒端LCR22A与LCR22B、LCR22C之间的NAHR可产生1.5~2 Mb片段缺失，占22q11.2缺失的5%~10%。这些缺失导致了22q11.2缺失综合征主要临床表现。LCR22B与LCR22D和LCR22C与LCR22D之间的缺失也产生与22q11.2缺失综合征重叠表现，但外显率低于LCR22A与LCR22D之间的缺失，更常见于家族遗传性的病例。在LCR22A和LCR22D之间3 Mb的缺失区域内，包含大约90个已知或预测的基因，含基因剂量敏感基因，单倍剂量不足（haploinsuffciency）影响胚胎早期咽弓、心脏、骨骼肌和脑的形态发生。缺失的大小与表型并无明确的相关性，基因型与表型的关系目前还不十分明确。使用全基因组关联研究已发现，在22q11.2缺失区域外存在引起心脏发育异常的修饰基因。最重要的关键基因是TBX1，属于转录因子家族，编码T盒转录因子。另一个基因是DGCR8，编码DGCR8微前体复合体亚单位，是一种双链RNA结合蛋白，介导微RNA（microRNA，miRNA）生物发生，miRNA通过与特异的mRNA结合转录抑制或降解调节靶基因。miRNA表达水平的微小变化可影响脑发育和突触可塑性，也与心血管系统和胚胎的其他发育有关。其他相关基因还有编码细胞质接受生长因子信号传递受体蛋白CRKL基因，最新报道其与肾脏缺陷最相关；编码突触体相关蛋白29 kDa基因（synaptosomal-associated protein29，SNAP29）；编码儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）和编码Ran GTP酶结合蛋白1（Ran GTPase-binding protein1，Ranbp1）等基因。
诊断
22q11.2微缺失综合征的诊断一方面依据上述临床表现，特别是几个主要表现的组合，确诊依靠细胞分子遗传学检测。
常用的检测技术包括荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术；特异性22q11.2探针TUPLE1，主要检测缺失（定性）；多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）（SALSA MLPA P250 DiGeorge probemix试剂盒）技术在产前诊断中越来越多地被使用等。染色体微阵列分析技术（chromosome microarray analysis，CMA）不仅可定性分析，还可以定量明确缺失的片段大小。
治疗需考虑到患者的异常情况：
◆心脏畸形：内科治疗、外科手术或介入治疗。
◆颅面畸形：唇腭裂(唇腭裂修补术)、耳廓畸形(耳再造手术、耳廓畸形矫正手术等)等颅面部整形手术。
◆免疫缺陷：患轻微免疫缺陷的DGS患者建议长期咨询免疫学专家；患完全DGS的新生儿需要隔离治疗、静脉注射免疫球蛋白、抗生素预防和胸腺或造血干细胞移植(HSCT)治疗。
◆甲状旁腺功能不全：补充钙剂及维生素D、遵从医嘱适量补充甲状旁腺素、避免饮用碳酸饮料和酒精。
◆身体发育迟缓：生长激素治疗。
◆精神发育异常：缓解自卑情绪、加强交流能力进行精神疾病的早期干预。
◆听力受损：根据发育情况采取外耳道成形、鼓室成形术或骨传导助听设备植入术；听力训练。