胆固醇百年研究：降血脂的他汀类药物对什么人合适？| 117三人行
药，吃还是不吃，这不是一个简单的问题，需要仔细权衡利弊。
撰文 | 史隽
20世纪70年代，日本化学家Akira Endo从霉菌 (Penicillium citrinum) 中分离出来第一个他汀类的降血脂药：美伐他汀 (mevastatin，compactin，ML-236B)，一个HMG-CoA reductase抑制剂。美伐他汀的临床试验于20世纪70年代末在日本进行，但从未上市。
1987年，首个人类使用的他汀类药物洛伐他汀 (lovastatin) 被FDA批准上市。
随后有6种他汀类药物陆续上市，其中最著名的就是美国辉瑞公司的立普妥 (Lipitor) ，是1992-2017年间全世界销售额最高的药物。
人体内合成胆固醇需要一个重要的酶HMG-CoA reductase，他汀类药物的基本作用机理就是抑制这种酶，从而抑制胆固醇的生成，降低体内胆固醇。不过，现在还出现了越来越多的证据，表明他汀类药物还可能通过别的机制起作用[1, 2] 。
下面表格就列出了目前市面上的7种他汀类药物的品牌名和仿制药名。其中阿托伐他汀和辛伐他汀也用于组合产品中，例如表格最后两行里的Caduet是阿托伐他汀和氨氯地平 (一种钙通道阻滞剂) 的组合，而Vytorin是辛伐他汀和依泽麦布 (一种肠道胆固醇吸收抑制剂) 的组合。
根据美国疾病预防控制中心 (CDC) 的统计数据，2015年-2016年，50％的≥60岁的男性和38%的≥60岁的女性正在服用降低胆固醇的药物。
他汀类药物的广泛使用也开辟了新一轮的争议：降胆固醇的他汀类药物到底有健康益处么？谁需要服用？医生们是不是过度使用他汀类药物了？
一个堪称心脏病学里程碑的临床试验The Scandinavian Simvastatin Survival Study (简称4S试验) 证明了他汀类药物在降低冠心病患者的胆固醇水平和心血管疾病风险的有效性[3]。
下面表格将4S试验的结果和上一篇提到的“冠状动脉一级预防试验 (Coronary Primary Prevention Trial (CPPT))” 的结果进行比较。4S试验用的是辛伐他汀 (simvastatin)，而CPPT用的是消胆胺 (cholestyramine，一种能够阻止肠道重新吸收胆固醇并促进它排泄的化合物) 来降低血液里胆固醇的含量[4]。
4S试验证明了对有冠心病史的患者，辛伐他汀不仅可以有效地降低血液里的胆固醇，而且降低了心血管疾病死亡率和全因死亡率。对女性和60岁以上患者的效果都很显著。
那么对于还没有得过心血管疾病，但是有高风险会得的人群，他汀类药物的预防效果怎么样呢?
2008年的JUPITER试验发现服用他汀类药物能够将心脏病发作的风险降低54％，中风的风险降低48％ [5]。
随后有26项临床随机试验，都证明了他汀类药物的益处。有许多综合荟萃分析总结了这些临床试验的数据。2010年的一个荟萃分析的质量比较高[6]，它用了这26项试验里170000位患者的数据，结论和美国国家预防医学工作小组 (US Preventive Services Task force，USPTSF) 基本一致[7]：他汀类药物通过降低低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇，不仅可以降低心脏病的发作和中风，还可以降低因为任何原因的死亡率。
尽管有这么多的数据证明他汀类药物通过降低血液里的LDL胆固醇可以减少心血管疾病的病发率，但是还是有人质疑它是通过降低血液中高水平的LDL胆固醇起作用的。
其中一个比较有根据的论点是：也许他汀类药物的益处与降低血液里LDL胆固醇的能力无关, 而是别的多效作用 (pleiotropic effects) 起作用。例如，他汀类药物可能有抗炎作用，从而预防心脏病发作。
有两个证据不支持这个论点：
有多种药物通过不同的机制降低血液里的LDL胆固醇，并且所有这些药物对心血管的保护作用都与降低“LDL胆固醇”能力成正比 (见图2) [10]。因而，胆固醇质疑论就显得不太可靠。
虽然有很多证据表明他汀类药物有别的作用机理，但是根据现有的证据，它对心血管系统的作用很大程度上与其降低“LDL胆固醇”的能力有关，别的机理可能会有辅助作用。
其他一些常常听到的反对服用他汀类药物的理论：
不可否认，就像任何其他药物，他汀类药物确实有副作用。
他汀类药物可能会引起肌肉疼痛，通常并不严重，停药以后也会消失，不会造成不可逆的损伤。在10,000例病例中，只有1位患者会出现严重的疼痛和肌肉损伤。更少数的人会出现肝脏问题。使用他汀类药物似乎与血糖升高有一定的相关性，在某些情况下导致糖尿病的诊断。还有一些报告将他汀类药物的使用与记忆问题联系起来，但证据尚不充分。
有些报道声称18-20% 服用他汀类药物的人会有不良反应。这个论点主要基于两篇2013年发表在英国医学杂志 (BMJ) 的文章[11, 12]。然而很多人忽略了，随后BMJ和这两篇文章的作者都发现这个数据只是基于一个有很大局限性的观察性研究，并且发布了更正，撤回了这个陈述 (https://www.bmj.com/about-bmj/independent-statins-review-panel)。
他汀类药物最常见的副作用是肌肉酸痛和虚弱。这个副作用在观察性研究中的发生率比临床随机双盲试验高很多。特意研究肌肉相关结果的随机试验很少 ，有些批评认为是制药公司故意忽略这点。有一项试验叫STOMP [13] 的试验看了他汀类药物对肌肉的影响，发现他汀类药物没有降低肌肉力量或运动能力，但与安慰剂相比，有更多的吃药的人抱怨肌肉疼痛 (9.3% 相比于4.6%) 。美国心脏病学会 (American College of Cardiology) 总结，他汀类药物可能会引起一些肌肉问题，但是导致严重的肌肉或肝脏损伤的风险非常低 (https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/11/17/09/03/summarizing-the-current-state-and-evidence-on-efficacy-and-safety-of-statin-therapy)。
另外，他汀类药物似乎还有反安慰剂作用 (Nocebo effect) [14]。反安慰剂作用和通常所说的安慰剂作用 (placebo effect) 正好相反：服药的人觉得这个药会有副作用，自己吓唬自己，原本没有或者不严重的副作用，也被自己心里暗示出来了或者比正常的情况更严重。
可以通过改变剂量或换用不同的药物来消除这些副作用，因为不同他汀类药物的分子结构可能差别很大，通常可以找到一个患者可以耐受而无明显副作用的药。
以前，他汀类药物是市面上降胆固醇的唯一的药物。他汀类药物不耐受的患者就很麻烦，无药可用。但现在，随着新的不同作用机制的药物的出现，这些患者也有了选择，例如PCSK9抑制剂。但是，PCSK9这样的新药物比他汀类药物贵得多。
如果媒体一味夸大他汀类药物的副作用只会让更多的患者去选择服用更昂贵的药物。有一份令人担忧的报告显示，他汀类药物的负面新闻报道促使很多患者停药，也许间接导致了心脏病发作的增加[15]。虽然心脏病发率的增加可能和其他因素也有关，但这个文章提醒我们，不完全属实的报导有时候会对整个社会产生严重的负面影响。
总而言之，服用任何药物都应该平衡利益和风险。不要过度依赖药物，也不应该讳疾忌医。正确的做法是根据每个人不同的情况找到最适合自己的疗法。
在前一篇介绍胆固醇的文章里面，介绍过上个世纪60年代进行的关于饮食方案的临床试验，研究结果很不一致。
新的研究发现对于大多数人，吃的胆固醇多并不会升高血液里的胆固醇脂蛋白的水平。
但是，也有研究发现一个平衡的膳食方案 (例如地中海饮食和得舒饮食) 比一个单纯的不吃胆固醇和饱和脂肪的饮食能更有效的改善血液里的胆固醇水平 (16, 17)。
另外每周5-7天每天至少30分钟的有氧运动也可以改善胆固醇（降低“坏”胆固醇，增加“好”胆固醇“）[18]。
虽然生活习惯的改变在降胆固醇上比他汀类药物略差 (图2就比较了饮食和药物的效果)，但是也不会有他汀类药物的副作用。
预防或治疗高胆固醇的第一步是改变饮食和生活方式。然而，生活习惯的改变也有局限性：
如果生活方式的改变不能达到目的，就得靠药物治疗。生活方式的改变和药物治疗并不是相互排斥的，可以同时进行，有些时候最好这样做。
他汀类药物可以用作心血管疾病的初级预防 (primary prevention)，也可以是二级预防 (secondary prevention)。介绍一下这个几级预防的概念：
他汀类药物作为二级预防有很多的临床证据，而作为初级预防的效果肯定少于二级预防，虽然还是有一定效果的 [19]。当并不确定将来一定会得病，吃药只是为了预防的时候尤其需要考虑药物可能会带来的副作用，例如增加肌肉疼痛，糖尿病和肝脏问题的风险。
分析估计，如果有100人服用他汀类药物五年，估计其中大约有1-2人可以避免心脏病发作。250人需要服用他汀类药物1-6年才有可能有一个人可以避免因为任何原因造成的死亡 [7]。
因此，考虑是否用他汀类药物作为初级预防手段就像是一个数字游戏，需要好好权衡利益和风险。患心脏病或中风的风险越高，服用药物以后的收益越大，越需要考虑是否用药。
什么样的人有高风险？后面会具体说说。
这点经常有人说，但不正确。他汀类药物的早期临床试验仅在男性中进行。但从4S试验开始，他汀类药物试验已经包含了数千名女性，分析显示药物对女性的效果与男性相似。针对75岁以上人群的分析也显示出一定益处。
大部分他汀类药物都有仿制药了。虽然品牌药比较贵，但是仿制药的价钱已经比常见的维生素还要便宜。
过去的很多年，医生们决定是否需要给病人使用他汀类药物，基本就只看体内胆固醇水平：用药前和用药后的数值。医生会根据情况不断调整药物，直到血液里胆固醇达到一个特定的目标值。
2013年，美国心脏病学会和美国心脏协会 (American College of Cardiology and the American Heart Association) 发布了新的用药指南。这个指南在2018年又更新一次，强调了综合考虑LDL胆固醇的量和其他心血管疾病的风险因素，而不是只看一个特定的数值。
心脏病发作或中风的风险较低的人，不需要服用他汀类药物。他汀类药物旨在给心脏病高危人群使用。
血液里胆固醇的量是第一个需要筛查测量的数值。有两个数值要看：
但是，绝对不是说血液里的总胆固醇或者低密度脂蛋白胆固醇超过这个标准线，就一定呀服用药物来控制。
更加需要考虑的是得心脏病或中风的长期风险：
再次强调，每个人的情况都不一样。选择使用药物之前，应该和医生仔细讨论一下可能的收益和风险。
前面多次提到了患心脏病或中风的风险。这个风险通常指的是10年内得中风或心脏病的风险，在美国是用这个ASCVD风险估算器 (Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimator) 算出来的：
http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/
风险类别包括：
这个ASCVD风险估算器是一个好的起始点，但是也有局限性。随着年龄的增长，心血管疾病的风险也会随之增加，到65岁时，几乎每个人的风险值都会超过7.5％。
知道自己的风险值以后，怎样决定自己是不是需要服用降胆固醇的药物呢？不同国家的不同权威机构都有关于他汀类药物使用的指导政策。但是这些指导政策也不完全一样，导致了潜在的推荐用药的人数也有很大的差别。
需要强调的是这些指导方针不是患者必须遵守的规则，它们只是提醒大众，如果符合这些条件，应该更加注意血液里胆固醇水平，考虑改变生活习惯，同时和医生讨论到底需不需要服用他汀类药物。
下面例举几个权威机构的建议供大家参考。
（一）美国心脏病学会和美国心脏协会 (American College of Cardiology and the American Heart Association，ACC/AHA)
这两个组织在2013年发布的指南建议以下人群考虑服用降胆固醇的药物 [20]：
这个指南覆盖大约2640万美国人。
2018年更新的指南进一步强调了多个种族群体需要与有白人不同的考虑和个性化治疗。目前关于心血管疾病的风险因素的研究主要来自于前面说过的“弗雷明汉市心脏研究“。但是这个研究里的研究对象大部分是白人，不够多样化。人种的不同，对风险的估计会有很大的差别。
一个典型的例子是糖尿病。糖尿病的一个很大的风险因素是身高体重指数 (BMI值)。BMI值越高，患糖尿病和高血压的风险越高。然而，和白种人相比，亚裔和美籍亚裔在较低的BMI值就会得糖尿病，而且只要是亚裔，无论他们生活在世界何处，都是如此。而造成这个差别的具体原因还不是很清楚。
2013年的指南指出非洲裔的人患心血管疾病的风险往往高于白种人。2018年的更新的指南还包括了南亚的情况。但是，目前还没有一个很好的大规模的研究研究中国人患心血管疾病的风险因素，并给之定量。希望在不久的将来，这个状况会有所改变。
（二）美国政府的预防服务工作组 (U.S. Preventive Services Task Force, USPTSF)
2016年，美国政府的预防服务工作组发布了更新的指导方针。他们认为他汀类药物对这类人群最有效：用ASCVD风险估算器算出来至少有10%的风险系数+至少有一个明确的心血管疾病的风险因素，例如高血压，糖尿病和吸烟。
同时也指出现有的证据“不足以”推荐给没有心脏病发作或中风病史的≥76岁的人群使用他汀类药物。
该声明并不是说已经服用他汀类药物的人到了76岁时就停止服用，也不是说他汀类对这个人群完全没有用。而是说对于这部分人，益处可能比较小，需要看每个人的情况决定是否用药。
这个指导方针在美国大约覆盖1710万人。远远低于上面那个人数
不仅仅是美国的权威机构有分歧，别的国家也一样。对于40-75岁之间没有心血管疾病史的人，USPTSF和 ACC/AHA的指南分别包括了31%和42%的人；加拿大心血管学会 (Canadian Cardiovascular Society) 和欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化协会 (European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society) 的指南大约覆盖了44％和15％的相同人口样本。
也许现在没有一个指南是完美的，但这些指南可以起到很好的警示作用。越早开始尝试预防心脏病，就越可能有效地减少这种风险。对某些人来说，安全有效的药物可能是必需的。
这里介绍一个预测未来心脏病风险的宝贵工具——冠状动脉钙化（Coronary artery calcium，CAC）扫描。
这种非侵入性成像测试使用了乳房X光摄影筛查相似的放射量，可以测量冠状动脉中钙化的斑块沉积。对于ASCVD风险估算值属于中危程度，但数值接近20的患者，也许会很斗争要不要立即开始他汀类药物治疗。但是，如果CAC扫描的评分为零，并且没有其他心血管风险因素，那么就可以暂时推迟他汀类药物的使用。
19世纪早期开始，胆固醇就被提出是可能引起心血管疾病的危险因素。从那以后关于胆固醇的研究有很多争议，有些是合理的批评，有些则不那么有道理：兔子的研究结论不能简单推广到人；通过膳食进行的胆固醇干预大部分没什么显著效果；早期的药物临床试验仅在男性中进行；治疗虽然减少了心血管事件的发生，但没有降低死亡率；他汀类药物的作用机理可能不只是降低胆固醇这么简单；他汀类药物太贵。
然而，时代进步了，对于胆固醇的大部分争议已经有了答案：已经有很多人体临床随机双盲试验证明，通过不同的机理降低体内LDL胆固醇的水平对心血管系统有益；一个平衡的饮食方案和适度锻炼可以降胆固醇，此外还有好几种药物可以有效降低血脂；临床试验里包括了女性和老人；有些药物也改善了死亡率；几种通过不同机制降低血液里LDL胆固醇的药物都对心血管有益处；他汀类药物很多都有仿制药，价钱也便宜了，如果对某类药物有不良反应，还有别的选择可以考虑。
近几年，关于他汀类药物的争议主要围绕着它的初级预防的作用。而这些争议被一些人误解为他汀类药物没有益处。这是不正确的，对于一些高危人群，他汀类药物是救命药。
另一个极端是很多他汀类药物的使用者错误地认为服用他汀类药物以后就百无禁忌了，从而可以随意吃任何东西 [21]。这也是非常危险不可取的！
没有任何药片可以替代健康的生活习惯：平衡的饮食，经常锻炼和避免吸烟。
没有任何药物是没有副作用的。决定是否用药之前应该仔细权衡利弊。
但是，药物也是可以救命的，不应该盲目地排斥。
最后最重要的需要强调的一点：
一定要慎重对待医学研究中的相关性研究结果。它们不能用来证明因果关系，它们不能用来证明一个假说是对的，只能用来推翻假说。
The results of correlation studies need to be cautiously interpreted. It cannot be used to indicate causal relationship. It cannot be used to prove a hypothesis, only to disprove one.
参考文献
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