【华斌注：关于甲状腺癌的过度诊断和过度治疗的话题，我们已经谈过很多了。今天与大家分享一篇2017年发表的非常重要的综述。因为这篇综述的逻辑关系非常清晰，我翻译了全文与大家分享，原文附后供大家参阅。这篇综述的核心观点如下：
儿童和年轻人的甲状腺癌可能起源于胎儿时期的甲状腺母细胞，是一种自限性癌，在中年后停止生长。
对儿童和年轻人的甲状腺超声检查应该严格限制，以避免过度诊断和过度治疗。
致死性甲状腺癌可能起源于甲状腺干细胞，肿瘤在中年以后才出现，生长较快。】
Toru Takano
日本大阪大学医学院代谢医学系，Suita 565-0871摘要 长期以来，人们一直认为甲状腺癌发生于中年，在其反复增殖后，导致基因组进一步受损，进而发展为更具侵袭性和致命性的癌症。然而，在2014年，一些研究报告可能导致我们对甲状腺癌自然病史的理解发生显著变化。乳头状癌在年轻人中的高发病率提示甲状腺癌的最初发病可能发生在婴儿期。在一项观察试验中，乳头状微癌(PMCs)的生长速度非常缓慢，也支持了这一结论。PMCs增殖率与年龄呈负相关，手术切除PMCs并不能降低甲状腺癌死亡率。这些发现在人类历史上首次强烈地表明存在自限性的癌症，这是真正恶性的，但不会发展为致死的癌症。早期发现自限性的癌症会导致过度诊断。应避免用超声波对年轻人行甲状腺检查。致死性甲状腺癌的病因尚不清楚，应该在中年后突然出现。老年人的甲状腺癌中混有自限性甲状腺和致死性甲状腺癌症；因此，（老年人）当发现甲状腺癌时，需要仔细随访，检查其生长速度。
2014年的甲状腺癌三部曲
甲状腺癌长期以来一直被认为是由多步骤的致癌作用引起,肿瘤细胞来源于甲状腺滤泡细胞,通过多个基因组的偶然损伤,尤其是在加速增殖或促进恶性表型的癌基因或抑癌基因的作用下,发生侵犯周围组织的能力或转移至遥远的器官[1,2]。根据临床明显的甲状腺癌的患病率数据，人们认为第一次癌变发生在中年，一些癌细胞在反复增殖后具有更强的表型，导致基因突变积累[3,4]。2014年，三项重要的甲状腺癌研究成果的发表，这可能导致这一基本概念的显著变化。2000年以后，随着甲状腺超声检查数量的增加，韩国甲状腺癌患者的数量显著增加[5,6]。多数为微小 乳头状癌（下文简称PMC或PMCs），几乎所有患者均行手术切除。然而，尽管甲状腺手术的数量大幅增加，而人群中甲状腺癌的死亡率仍然保持不变。这些手术现在被认为是过度治疗。这一结果显示,切除PMC并未导致预防死于癌症的结果,如果认为甲状腺癌的概念是由长期存在多步致癌作用,PMC进展获得表型,最后变成致命的癌症的话，这一结果也显得令人很困惑。60%以上的PMC患者有颈部淋巴结转移。因此，PMC不是癌前病变，而是真正的癌症。它们已经具有癌变的特征，但不会因为它们有限的增殖能力而成为致死性的癌症。这些肿瘤可以被称为自限性癌症。这些研究是证明大量甲状腺自限性癌症存在的第一批报告。下一个令人惊讶的数据是来自福岛健康管理调查的一份报告，在该调查中，对日本福岛县几乎所有儿童进行了超声波检查。在这个项目之前，儿童和青少年甲状腺癌被认为是非常罕见的；然而，调查发现每2700名儿童中就有一名患有乳头状癌，并且在15岁后发病率急剧上升。这些数据使许多研究人员认为甲状腺癌的发病发生在婴儿时期。先前的两个发现也支持了这一观点。辐射诱发甲状腺癌的风险在大约5岁以下的儿童中是明显的，而在成人中则不是[9,10]。通过在甲状腺中表达癌基因诱导甲状腺癌只有在胎鼠中才有可能[11-13]。2014年发表的另一项研究证实了上述观点。Ito等对PMCs进行了数十年的观察试验，发现在观察到的PMCs中，只有8%[14]在十年内出现显著增长。这一发现清楚地表明，这些PMC的起始发生在儿童而不是成人。此外，年轻患者的PMCs增长较快，而60岁以上患者的PMCs未见增长。因此，没有观察到癌症持续时间依赖性的进展。此外，在这项观察试验中，1235例患者中没有一例死于甲状腺癌。考虑到一般人群中大约10%的患者死于甲状腺癌[15,16]，推断这些PMC不太可能进展为致死性癌症。这些发现解释了韩国甲状腺癌的过度诊断的结论。对于不会发展成致死性癌症的PMC的手术切除并不有助于降低甲状腺癌相关死亡率。这三项研究，可以称作2014年的甲状腺癌三部曲，可能被认为是癌症研究历史上的里程碑，因为他们报道了存在自限性癌症，这些是真正的恶性肿瘤，但不会导致患者死亡。在这些研究发表之前，一般认为微小癌的早期发现和手术治疗是合理的，因为人们相信这种癌症可能会发展成更具侵袭性的特征。然而，对于自限性癌症(据估计占甲状腺癌的绝大部分)，早期诊断和手术会导致过度诊断和过度治疗，就像韩国的情况一样。长期以来，甲状腺癌被认为是由中年时的细胞癌变引起的(图1A)。然而，这种典型的自然病史模型，即 晚发型多阶段癌变模型，并不能解释甲状腺癌三部曲中的临床证据。图2为日本病理学会尸体解剖数据库[17]计算的甲状腺癌患病率。患病率从15岁到34岁急剧上升，然后几乎保持不变。大量甲状腺癌病例是在30岁前开始增加，而不是在中年。Williams提出了一种新的甲状腺癌自然史模型，称为 早发多阶段癌变模型(图1B)[18]。甲状腺癌的起源是甲状腺细胞，这在晚发性多阶段癌变模型中也被提出。癌症的发生发生在婴儿时期。启动后，肿瘤细胞生长非常缓慢。在它们的重复增殖过程中，一些肿瘤细胞在其基因组中获得了额外的改变，导致发展为更具侵略性的肿瘤细胞。老年患者的大肿瘤具有更强的侵袭性，因为它们在几十年的重复增殖后积累了更多的基因改变。然而，当我们试图用这个模型来解释甲状腺癌的临床和实验数据时，几个问题出现了。如前一节所述，放射性碘治疗后，成年患者甲状腺癌的风险没有增加。在成年小鼠[13]的甲状腺中引入致癌基因是不可能诱发甲状腺癌的。如果认为甲状腺癌起源于甲状腺细胞时，很难解释这些发现。增殖速率的差异虽然可以部分解释这一现象，然而，甲状腺癌风险与甲状腺细胞[19]增殖率之间存在显著差异。从0岁到10岁，它们的增殖率几乎保持不变。而且，在5岁以后，辐射引起的甲状腺癌的风险会降低。在年轻成人中仍有大量的甲状腺细胞增生，可是，在给予放射性碘治疗Graves病后，这些人群中并未观察到甲状腺癌风险增加[10]。在早发性多阶段癌变模型中，婴儿时期初始突变后的额外基因组改变将“良性”癌症转变为恶性癌症，导致癌症死亡。
图1 三种甲状腺癌自然史模型
A，晚发多阶段癌变模型; B、早发多阶段癌变模型;C，胎儿细胞癌变模型。
图2 尸检病例中发现的甲状腺癌
然而，迄今为止，在侵袭性癌症，如未分化癌和间变性癌中，基因突变的积累尚未见报道。相反，甲状腺肿瘤的基因改变是组织特异性的[20-23]。有些变化只在间变性癌中观察到，而其他变化在分化性癌中占主导地位。之前的一些研究表明，BRAF突变与乳头状癌患者预后不良相关[24,25]。然而，即使是这样，这也是有争议的，因为在进行福岛健康管理调查时发现，BRAF突变在青少年病例中有很高的患病率，而这些病例预计将显示良好的预后[26]。甲状腺癌的一个令人困惑的特点是肿瘤的侵袭性与预后之间的差异。年轻人的甲状腺癌患者生长迅速，经常伴有远处转移。即使在这种情况下，年轻人的甲状腺癌也有良好的预后，并且经过适当的治疗，没有患者死于癌症[27,28]。相反，伴有远处转移的老年甲状腺癌患者相较无远处转移的老年甲状腺癌患者预后较差[29]。这些发现与甲状腺癌在几十年的重复增殖过程中逐渐“获得”恶性特征(如侵袭或转移能力)的观点相矛盾。当我们考虑多阶段癌变时，最重要的一点是“进展”是否真的发生在甲状腺癌。假设小而“良性”的甲状腺癌逐渐变成更具侵袭性的甲状腺癌，为什么在PMCs观察试验期间没有一个患者死于甲状腺癌?为什么韩国PMC的预防性手术不能降低甲状腺癌的死亡率?[5]最近出现的甲状腺癌模型是 胎儿细胞癌变模型(图1C)[30-34]。在胎儿细胞癌变模型中，甲状腺癌的起源不是甲状腺细胞，而是胎儿时期存在的胎儿甲状腺细胞残余。甲状腺癌的发病发生在婴儿时期。在成人中诱发甲状腺癌是不可能的，因为致癌的靶点已经被消除了。这一模型认为甲状腺癌有两种类型。成熟的癌症起源于分化的胎儿细胞，甲状腺母细胞。成熟的癌症在发病后立即开始生长，并且在年轻患者中表现出快速的生长的特点。 然而，它们在人到中年时停止生长，因为它们的增殖能力有限。胎儿细胞癌变理论中的成熟癌症可视为甲状腺癌三部曲中的自限性癌症。另一种类型的癌症，来源于未分化的甲状腺干细胞被称为未成熟癌。未成熟癌症在几十年内都保持沉默，而在中年后突然开始增殖。由于其反复的增殖能力，因此未成熟癌与较差的预后相关，可以是致命的。成熟癌症并不总是无害的，因为一些成熟的癌症创造了有利于甲状腺细胞生长的环境条件，可以在甲状腺细胞停止增殖之前杀死患者。然而，他们中的大多数在中年后以PMC的形式出现，并且他们不会转变成未成熟癌。未成熟癌的初始生长速度非常高，经常引起转移。因此，在没有转移的情况下，很少有机会被发现为PMC，并作为观察研究试验的对象。这样的考虑可以解释为什么在PMCs观察试验中没有患者死于甲状腺癌。因此，成熟和未成熟癌虽然在病理上看起来相似，但在起源、生长和临床病程上是不同的。分化细胞在多阶段癌变过程中转变为未分化细胞，而在胎儿细胞癌变模型中则相反。如前一节所述，没有明确证据表明分化好的甲状腺癌细胞可以变成未分化的。Todaro等发现，一些分化好甲状腺癌组织中含有少量表达干细胞标志物醛脱氢酶1 (ALDH1)的未分化细胞(图3)[35]。ALDH1的表达与分化标志物甲状腺球蛋白(Tg)呈负相关。他们分离出ALDH1阳性和阴性的细胞，然后将这些细胞注射到裸鼠体内。只有ALDH1阳性细胞形成肿瘤。免疫组织化学检查显示形成的肿瘤表达Tg，而不表达ALDH1。这些发现证明，至少在这个模型中，分化的细胞不会变成未分化的细胞而形成肿瘤，而未分化的细胞可以变成分化的细胞而形成肿瘤。虽然胎儿细胞癌变模型可能有助于解释许多临床和实验证据，有一个重要的问题需要回答:为什么甲状腺干细胞起源的未成熟癌会保持沉默几十年?甲状腺母细胞，即成熟癌症的起源细胞，在青春期之前就可能被消除，因为辐射引起的癌症风险在儿童中非常有限。如果是这样，未成熟癌症的开始应该发生在婴儿期，因为甲状腺干细胞比甲状腺细胞更早被清除。然而，致命的甲状腺癌直到中年后才出现在临床上。目前我们没有任何信息可以帮助回答这个问题。如果未成熟癌症与甲状腺干细胞密切相关，这一现象可能是由于甲状腺干细胞的基本性质所导致的，其性质大多是未知的。
图3 甲状腺癌细胞植入裸鼠
分散分离癌细胞的分化型甲状腺癌的表达ALDH1 (a),然后他们在不同站点植入裸小鼠(B)。肿瘤增长仅从ALDH1-positive细胞(C)。这个肿瘤显示低表达ALDH1和Tg的高表达。
福岛健康管理调查的预测结果
福岛第一核电站事故后，日本福岛县开始对大约30万名儿童进行多次超声波检查。到目前为止，根据第一次和第二次[8]筛检，分别有113和25名儿童怀疑甲状腺癌。使用甲状腺癌 自然病史的每个模型，我们可以预测这个调查的结果(图4和表1)。此外,我们可以认为选择的模型可能是正确的，通过在不久的将来比较从第一到第三次扫查的数据分析。下面的讨论假设几乎所有的孩子都将继续接受超声检查筛选。在晚期多步骤的致癌作用模型中,少许甲状腺癌在第一次筛选检出,如果所有的儿童甲状腺癌在第一次检测中查出，就不会在第二次或第三次筛选出新的甲状腺癌,直到孩子长大后,进入中年。当发现的癌症通过手术切除后，这样的手术将会降低与甲状腺癌相关的死亡率，因为这些癌症在中年以后会变成更具侵略性的癌症。在早发性多阶段癌变中，在首次筛查中发现中等数量的甲状腺癌。在第二次和第三次筛检中会发现少量相同数量的甲状腺癌，因为甲状腺癌的患病率随着年龄的增长而逐渐增加。手术切除发现的癌症将有助于在未来降低相关死亡率，因为这些癌症在几十年后会变成更具侵略性的癌症。与上述两种模型相比，胎儿细胞癌模型的预测结果非常不同。大量的甲状腺癌是在第一次筛查中就被发现。它们都是成熟的癌症，大部分在未来会成为PMC。第二次筛检会发现更大量的甲状腺癌，因为随着平均年龄的增加，更多的甲状腺癌会增长到超声检查可检测到的大小。更多的甲状腺癌将在第三次筛检中发现，因为甲状腺癌的 患病率在15岁至30岁之间急剧上升(图2)。由于甲状腺癌是不致命的成熟癌症，手术切除这些癌症无助于降低甲状腺癌的死亡率。致命的未成熟癌症出现在中年之后。因此，在胎儿细胞癌变模型中，福岛健康管理调查预测会导致明显的过度诊断和过度治疗。
图4 福岛健康管理调查及甲状腺癌自然史的三种模型
A，晚发多阶段癌变模型;B、早发多阶段癌变模型;C、胎儿细胞癌变模型中的成熟癌;D，胎儿细胞癌变模型中的未成熟癌症。
基于自然病史新概念的甲状腺癌的临床管理
除了讨论多步骤和胎儿细胞致癌模型，甲状腺癌三部曲揭示了存在两种截然不同的类型的甲状腺癌：自限性癌和致死性癌(图5)。这样的考虑是一致的，因为发现甲状腺癌在那些20岁以下和60岁以上的患者中是比中年时更具侵袭性，而自限性癌和致死性癌症正是分别在年轻人和老年病人迅速增殖的[36]。福岛健康管理调查中最令人惊讶的发现之一是首次筛查中发现的乳头状癌的平均大小为1.42 cm[8]。因此，大多数儿童和青少年期肿瘤均为宏观癌，但多数未超声检查。这些肿瘤大多被认为是自限性肿瘤，在中年时停止生长，然后成为PMCs。然而，考虑到青少年甲状腺癌在临床上非常罕见，这些大量的肿瘤可能会在中年时缩小的事实 ，因此，早期发现或手术肯定导致明显的过度诊断和过度治疗。对于超声检查偶然发现的青少年甲状腺癌，手术指征可能应该有严格的限制。此外，年轻人的甲状腺筛查应该受到限制，因为它很可能导致过度诊断。老年甲状腺癌混有自限性和致死癌症，很难区分它们。PMCs观察试验的数据表明，60岁以上的患者自限性癌症不会增长。因此，当60岁以上患者的乳头状癌显示明显的增长时，它很可能是一种致死性癌症。在老年人中，超声波筛查用于早期发现致死性癌症是有益的；然而，检测后也不建议立即手术，尤其是PMC。相反，应考虑通过超声波反复检查计算增长率。然而，有明显转移或甲状腺外侵犯的肿瘤应排除在这种观察试验之外。
未来前景
甲状腺癌三部曲在人类历史上首次揭示了自限性癌症的存在。在过去的几十年里，研究人员和临床医生都认为癌症会发生进展，因此，所有的癌症都应及早发现并接受手术治疗。然而，对于自限性癌症，这样的早期行动并不能带来良好的结果。如果考虑到甲状腺癌的良好预后，自限性癌症可能占所有甲状腺癌的绝大部分。因此，不难想象，相当数量的甲状腺癌患者，特别是年轻患者，已经进行了不必要的手术。在未来，手术切除将仅限于致死性癌症，如有必要，也包括快速增长的自限性癌症。然而，目前除了病人的年龄外，没有已知的指标来区分自限性癌症和致死性癌症。在肿瘤组织中检测甲状腺癌干细胞是选择预后较差的甲状腺癌的方法之一，尽管这种技术尚未建立[37,38]。
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