科学家利用人工培育的“迷你肠道”，发现肠道细菌与结直肠癌的关联。维护肠道菌群平衡，或是降低癌症风险的重要手段。
肠道菌（左）与癌细胞（右） |作者供图
作者 | 徐斯佳 日本京都大学医学院
编辑 | 龙浩 高佩雯
这些年，提起“肠道菌群”，人们想到的不再仅仅是酸奶广告了。它们许多出人意料的功能正被不断发现，例如，可以影响人的生老病死，甚至情绪性格。这些奇妙功效，被很多保健品商家拿来大做文章，令人眼花缭乱、难辨真假。
今年4月，《自然》杂志报道一项新研究：肠道细菌可以导致癌症。这是怎么回事？别惊，今天就来聊一聊肠道菌群和癌症。
此前，通过粪便体外培养，科学家已陆陆续续发现几百种寄生在人体肠道内的细菌。而近几年，随着基因分析技术飞速发展，人们意识到，肠道菌群的规模和功能都被大大地低估了。很多细菌无法在培养皿中生长，但其基因组信息却在肠道样本中被找到。据此推测，栖息在人体肠道内的细菌约有3~5万种，总数超过10亿个，约是人体细胞总数的16倍。如此庞大的群体每天在我们体内繁衍生息，难怪有人说肠道菌群才是人体真正的主人，我们的身体不过是供它们寄生的躯壳。人体肠道内寄生的众多细菌 | bauchmoment.de虽然数量惊人，但肠道细菌却无意喧宾夺主。毕竟只有宿主（人）健康，才会有食物源源不断地供应。宿主生病，食物就可能减少；宿主死亡，它们就得跟着陪葬。所以，肠道细菌掌握了各种维护人体健康的机能。除了我们熟悉的帮助消化和排便外，肠道菌群还能合成多种人体必需的维生素，创造适合免疫系统发挥作用的酸性肠内环境，甚至帮助合成被称为“快乐物质”的血清素、多巴胺等，让我们身心愉悦。不过，就像社会上有遵纪守法好公民、也有违法犯罪分子一样，肠道菌群中也有不安分的成员。按照对人类健康的影响，肠道菌可分为三个群体：有益菌、有害菌和条件致病菌。有益菌（如双歧杆菌、乳酸菌）总是与人体友好共生，互利互惠。有害菌（如葡萄球菌）则并不适应正常的肠道环境，往往是通过不洁食物等途径，机缘巧合进入到人体。它们的代谢产物不利于人体健康，甚至能导致疾病。但因为数量偏少，通常不构成严重威胁。以上两种菌群加起来不到总数的1/3，余下超过2/3的肠道菌都属于“条件致病菌”。它们是典型的“墙头草”：当肠道中有益菌的作用占优势，它们就比较安分；如果肠道环境恶化，有害菌们小人得势，它们也会伺机搞破坏。条件致病菌的比例较大，又爱钻空子，可想而知与肠道疾病、尤其是恶性肿瘤的发病脱不了干系。只是，它们中的哪些“投机分子”，是需要重点提防的呢？为了找出条件致病菌中的重头“投机分子”，研究人员不断搜索新证据。主要手段之一就是模拟肠道环境，观察条件致病菌的行为。通常，医学研究中使用分散的细胞，或者小白鼠等动物来做模拟试验。但这两者在物理结构和生理反应上，均和真正的人体组织相差甚远。为此，干细胞领域的著名科学家Hans Clevers教授发明了一种新方法：人工培养“迷你肠道”（实际上，不光是肠道，其他器官也可以培养）。只消取出活体组织中的多能干细胞（一种可以分化出多种细胞组织的细胞），根据想要研究的目标器官，在体外给这些干细胞一个分化的特定环境，再按器官的形态搭个架子让它们依样画葫芦地生长，最终就会长出一个结构和生理特性更接近真实组织的迷你“替身”。人们期待用这种模型在药物疗效或毒性反应试验中得到更准确的结果。培养皿中的迷你器官 | bio-review.comClevers教授用这种技术培养出了迷你的“人体肠道”，用它来探索肠道细菌与结直肠癌发病的关联。结直肠癌是世界第三大常见癌症，死亡率很高。而大肠杆菌是人体内一类常见的条件致病菌，其中有一个品种带有特殊的基因片段，能产生损伤肠道细胞DNA的毒素。研究人员往“迷你肠道”的肠腔内连续5个月注入这种大肠杆菌后，发现肠道细胞出现了大量具有结直肠癌特征的基因突变，提示与这种细菌的密切接触可能是诱发结直肠癌的一个直接原因。向“迷你肠道”中注射大肠杆菌 | ©Hubrecht Institute早前还有研究发现，另一种肠道常见菌——脆弱拟杆菌——能“吞噬”肠道黏液层，破坏肠道屏障。当它与有毒大肠杆菌狼狈为奸，一起侵入肠道深层，就会形成粘附力很强的生物膜，赖在肠道细胞上，反复骚扰，增加癌变的风险。肠道粘膜上菌膜形成的过程 | ib.bioninja.com.au这些最新研究揭示了某些肠道细菌和癌症的一些联系。那么，这些“坏”肠道细菌是否就是癌症的直接诱因并且应当将它们全部杀灭呢？找到癌症的直接诱因对指导预防和治疗都相当重要，因此业内权威和新型技术带来的结果值得关注。但同时要知道，针对一种肠道菌和一种癌症的模型研究，不足以将肠道细菌和癌症直接挂起钩来。癌症的种类繁多，发病原因错综复杂，但无论是哪种癌症，都起始于某一个细胞的生长失控。细胞是生命体最小的功能单位。它们通过自身携带的DNA对身体的各种需求做出反应。当组织需要更新、成长，它们就自我复制增加细胞数量；当细胞衰老或被病原体感染，它们就启动死亡模式，避免拖累身体。如果细胞的DNA被有毒物质损伤，或者在自我复制过程中发生了意外，就会令细胞丧失启动死亡模式能力，成了“不死之身”。它们不停复制、成长，最终就会长成一堆畸形的癌细胞。癌细胞不仅不能发挥正常的生理作用，还会大量消耗身体的营养和能量，压迫健康组织、随血液转移到别处继续为患，最终把身体弄垮。生长失控侵袭周围组织、发生转移的恶性肿瘤 | scientificanimations.com可以这么说，所有会损伤细胞DNA的因素都可能是癌症的诱因。细菌毒素对肠道细胞的作用也算是诱因之一。有很多导致细胞DNA损伤的因素我们难以控制，比如年龄增长。老年人的细胞在复制中更容易发生DNA错误，也更难被细胞自行修复。新发癌症的各年龄层占比 | 美国国立癌症研究所数据还有遗传因素。研究表明女性体内的乳腺癌易感基因1号和2号（BRCA 1/2）中若带有致病变异，70岁前罹患乳腺癌的可能性约45~65%，卵巢癌风险可高达40%。著名女星安吉丽娜·朱莉因此预防性地切除了乳腺和卵巢，引起了广泛讨论。但其实，遗传因素仅占致癌因素的10-20%。相比之下，生活环境（如大气污染、毒物接触、放射线、紫外线、病毒感染等）和生活方式才是更主要的影响因素。其中有很多是我们可以控制的。世界卫生组织提出，吸烟、饮酒、肥胖、蔬果摄入不足和缺乏运动，是癌症及其他多种疾病共通的5大危险因素。吸烟与全球每年22%的癌症死亡有直接关联；酒精会对肝脏细胞造成直接的损伤，诱发肝癌的事实已被反复证明；肥胖会造成身体代谢与激素水平的紊乱，不仅扰乱细胞功能诱发癌症，也与心脑血管疾病关联密切；蔬果摄入不足会令免疫系统缺少必须的养分，不利于控制导致癌症的各种慢性炎症；缺乏运动不仅导致肥胖，还能令机体加速老化。可见，多管齐下，避开已知的致癌因素，如戒烟限酒、控制体重、增加运动量、接种预防致癌病毒疫苗（如宫颈癌HPV疫苗），就能有效降低癌症的发病风险。除了这些因素外，前文所述的研究已经揭示，大肠杆菌和脆弱拟杆菌与癌症也存在某些关联。那么，我们应该如何正确看待肠道菌群，应当采取怎样的措施降低患癌风险呢？肠道菌群中确实存在着危害健康的“定时炸弹”，但这并不意味着最好只留下有益菌，而把“墙头草”和坏家伙们全体消灭。就如同我们的人类社会，有一些人可能行事粗鲁、贪图小利，但他们也可能有好的一面，比如面对恶势力不屈服、对小孩温柔等等。同样的道理，有益菌以外的肠道细菌也在一定程度上承担着“必要的恶”的角色，比如协助祛除外来病原体、共同维护肠道的酸碱环境等等。其实，为了人体健康，最重要的是维护肠道菌群的平衡，让有益菌群保持优势。理想的肠道细菌比例为：有益菌20~30%、有害菌10%、条件致病菌60~70%。通常体魄强健的人肠道内有益菌的比例更高。研究发现有些癌症病人肠道内有益菌只有10%。我们每天吃进的食物对肠道菌群的影响可谓立竿见影。只要多吃益生菌喜欢的食物，如富含膳食纤维的蔬菜、杂粮，益生菌就会不断增加。而如果油腻刺激的食物摄入过量，就会立刻破坏平衡。别看肠道细菌数量庞大，其实相当脆弱敏感。除了饮食，压力、手术、药物、辐射、感染、年龄、抗生素等因素都会对菌群平衡造成影响。“吃什么，你就是什么” | msystems.asm.org一旦平衡遭到破坏，有害菌和条件致病菌的数量增加，就可能将平时身体能抵消掉的一些危害放大。如果多种细菌协同作乱，时间一长，就成了癌症的隐患，例如上文中脆弱拟杆菌和大肠杆菌诱发结直肠癌的例子。这里要特别强调一个会严重破坏肠道菌群平衡的行为：滥用抗生素。有些人一感冒发烧就马上吃头孢等抗生素，或者去医院要求“挂点滴”，认为好得快，甚至症状消失了还要多挂几天“巩固一下，好好透”。殊不知，抗生素（尤其是广谱抗生素），会将肠道细菌不分好坏同时杀掉，严重破坏肠道菌群平衡。有些病人患了很致命的感染，住院期间不得不使用大量抗生素击退病原体，保住生命，但出院后很长一段时间都身体虚弱、食欲不振、乏力消沉，一部分的原因就是肠道菌群受到了重创，影响了诸多生理功能，有时候这种损伤需要数月才能恢复。因此一定要在医生指导下合理使用抗生素。相信你已经发现，很多危害肠道菌群平衡的因素，也正是导致癌症的因素。随着科学的进步，相信我们还会找到更多可控的危险因素。其实，就算不能对疾病的原理了如指掌，保持良好的生活习惯和心态，避开已知的“健康雷区”，无疑都是身体和肠道菌群们最喜闻乐见之事了。
参考资料：
- Pleguezuelos-Manzano C.,Puschhof J., Huber A.R., et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli.Nature (2020)
- 《你所不知道的肠道菌群》，中国科学院微生物研究所http://www.im.cas.cn/kxcb/wswdjt/201510/t20151010_4435823.html
- https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention
- https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer
- Christine M. Dejea, Payam Fathi, et al, Patientswith familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containingtumorigenic bacteria. Science, 02 Feb 2018, 359(6375): 592-597.
- [日]藤田纮一郎.听肠道说话.海南出版社, 2017年
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